mitokondriális külső membrán permeabilizáció apoptózis során: az innocent bystander forgatókönyv

A Bcl-2 fehérjecsalád tagjait legfeljebb négy különböző BCL-2 homológiai domén jelenléte különbözteti meg (kijelölt BH1–4).6 Általánosságban elmondható, hogy azok, amelyek mind a négy domént tartalmazzák (BCL-2, BCL-xL és MCL-1), antiapoptotikusak, míg azok, amelyek kevesebbet tartalmaznak, proapoptotikusak (2.ábra). A proapoptotikus csoport tovább osztható két csoportra, multidomainekre vagy BH123 tagokra, mint például A Bax és a BAK, valamint a csak BH3 fehérjékre, beleértve a BID, a BIM és a PUMA. A multidomain proapoptotikus Bcl-2 fehérjék, A BAX és a BAK, konstitutívan expresszálódnak, és csak apoptotikus ingereket követően indukálják a MOMP-t, ami arra utal, hogy inaktívak a nonapoptotikus sejtekben.7, 8 bizonyos BH3-csak fehérjék aktiválása szükséges ahhoz, hogy a BAX vagy a BAK oligomerizálódjon és stabilan beilleszkedjen az OMM-be, ami a MOMP fontos előfeltétele (a citoszolos BAX-szal ellentétben a BAK konstitutívan mitokondriális; de mint a BAX, csak aktiváláskor illeszti be a membránba). Korsmeyer és munkatársai kimutatták, hogy a bax és bak nélküli egerek sejtjei ellenállnak a proapoptotikus sértések széles skálájának, hangsúlyozva ezen fehérjék fontosságát a mitokondriális úton.9 ezt a növekedési faktortól megfosztott bax/bak kettős kiütéses sejtekkel kapcsolatos legújabb tanulmányok is kiemelik, ahol a túlélést markáns autofágia tartja fenn a MOMP hiánya miatt.10 Ez arra utal, hogy a permeabilizáció gátlása esetén a sejtek úgy reagálnak, hogy fenntartják a túlélés minimális szintjét, amelyet meg kell menteni növekedési faktor vagy tápanyag újbóli hozzáadása esetén. Így multidomain, tehát MOMP hiányában az alapértelmezett cellás program az életképesség fenntartása.

2.ábra

a Bcl-2 fehérjecsalád. A Bcl-2 fehérjecsalád antiapoptotikus és proapoptotikus tagokra oszlik. Az antiapoptotikus tagok közé tartozik a BCL-2, BCL-xL, A1, MCL-1 és BCL-w, és négy Bcl–2 homológiai domént tartalmaznak (BH1-4). A proapoptotikus multidomain (BAX, BAK és BOK) BH1–3 doméneket tartalmaz. A BH3-csak fehérjék szerkezetileg változatosak, és csak egy konzervált domént tartalmaznak, a BH3-at. Az egyes fehérjék alfa-hélixeit jelöljük, és az egyes BH doménekben található régiókat félkövér vonalakkal szemléltetjük az egyes fehérjék alatt. Az egyes fehérjék hidrofób karboxil-terminális transzmembrán doménje (TM) in silico előrejelzéseken és/vagy szerkezeti adatokon alapul, és nem feltétlenül van jelen minden egyes tagban

a halál kiváltásához a proapoptotikus multidomain fehérjéket a csak BH3 fehérjékkel kell aktiválni (3a ábra). Nemrégiben felmerült egy hipotézis, miszerint a csak BH3 fehérjecsalád tagjai két különálló csoportra oszthatók: ‘közvetlen aktivátorok’, amelyek közvetlenül aktiválják a bax-ot vagy a BAK-ot (3b Ábra), és’ De-represszorok ‘(vagy’ szenzibilizátorok’), amelyek lehetővé teszik a BAX vagy BAK aktiválását az antiapoptotikus fehérjék, például a BCL-xL vagy az MCL-1 megkötésével, és lehetővé teszik a korábban gátolt közvetlen aktivátorok későbbi felszabadulását (3C ábra).7, 11 A bizonyítékok arra utalnak, hogy a BH3-csak fehérjék, a BID és a BIM A BAX és a BAK-hoz kapcsolódnak, de ez átmenetinek tűnik, mivel mosószer hiányában nem mutatható ki. Az antiapoptotikus fehérjék, a BCL-2, az MCL-1 és a BCL-xL gátolják ezt a kölcsönhatást azáltal, hogy kötődnek a BID-hez és a BIM-hez. A BH3 család többi tagja (pl. Noxa, BMF, HRK, BAD és BIK) nem képes közvetlenül aktiválni a bax-ot és a BAK-ot, de különböző mértékben kötődhetnek a BCL-xL, BCL-2 és/vagy MCL-1-hez. A közvetlen aktivátor / de-represszor modell azt sugallja, hogy az utóbbi fehérjék felszabadítják a BID és a BIM-et antiapoptotikus partnereikből, lehetővé téve a bax és a BAK indirekt módon történő aktiválását. Ezen eredmények másik értelmezése azonban az, hogy a BH3-csak a fehérjék az antiapoptotikus BCL-2 családtagok antagonizálására szolgálnak, nem pedig a BAX vagy a BAK bevonására.12 Ez a fogalom megmagyarázza, hogy miért van szükség a BH3-csak fehérjék kombinációira a sejthalál kiváltásához, mivel mindegyik szelektivitást mutat a prosurvivalális célok megkötésében. Fontos megjegyezni, hogy a BH3-csak fehérje szakirodalom többsége olyan adatokon alapul, amelyek csak a megfelelő fehérje BH3 peptidjének felhasználásával származnak, nem pedig teljes hosszúságú, biológiailag releváns fehérjén. A csak BH3 fehérjéhez hasonlóan a p53 képes közvetlenül aktiválni a BAX-ot, miközben leírták, hogy kötődik a BCL-xL-hez és a BCL-2-hez, hasonlóan a de-represszor BH3-csak fehérjéhez.13, 14, 15 fontos, hogy mivel csak három közvetlen aktivátor fehérjét írtak le (BID, BIM és p53), más fehérjék is rendelkezhetnek ezzel a funkcióval.

3.ábra

a PROAPOPTOTIKUS multidomain aktiválásának két mechanizmusa csak BH3 fehérjékkel. (a) A MOMP központi eleme a bax vagy BAK aktiválása és oligomerizációja. Ezek a fehérjék, amelyeket egyszer csak egy BH3-csak fehérje aktivált, olyan pórusokat hoznak létre az OMM-ben, amelyek lehetővé teszik az intramembrán fehérjék felszabadulását a citoszolba. (b) a közvetlen aktivátor BH3-csak fehérjék, például BIM és BID, indukálhatják A Bax vagy BAK oligomerizációját és aktiválását más fehérjék hiányában. A Bax-szal vagy BAK-kal való átmeneti kölcsönhatás révén a közvetlen aktivátor BH3-csak fehérjék (BID látható ebben a példában), vagy a BH3 régióból származó peptidek indukálják a MOMP és a citokróm c felszabadulását. (c) A BH3-csak fehérjék egy részhalmaza, a de-represszorok, önmagában nem indukálhatják A BAX vagy BAK aktiválását. Ebben a forgatókönyvben egy közvetlen aktivátor BH3-csak fehérjét szekveszter egy antiapoptotikus BCL-2 fehérje. A stresszt követően a de-represszor BH3-csak fehérje indukálódik, akár transzkripciós upregulációval, akár poszttranszlációs módosítással, majd ez a fehérje kötődik egy antiapoptotikus BCL-2 fehérjéhez, amely elősegíti a szekveszter felszabadulását, közvetlen aktivátor csak BH3 fehérje. Ebben a példában a BIM-et a BCL-xL szekvesztálja, és a BAD indukciója lehetővé teszi a BIM felszabadulását, hogy bekapcsolódjon a MOMP

így úgy tűnik, hogy a citoszolban egy sor fékek és ellensúlyok vannak, ahol a proapoptotikus multidomain fehérjék aktiválása nemcsak közvetlen aktivátor BH3-csak fehérje, hanem az antiapoptotikus protein elnyomása is Bcl-2 családtagok további BH3-csak fehérjék (talán transzkripciós downreguláció vagy fokozott fehérje lebomlás révén is). Így, mi képezi azt az elkötelezettségi lépést, amely, egyszer megtett, MOMP-t eredményez? A BAX/BAK aktiválása vagy a csak BH3 fehérje funkció indukciója? A BH3-csak fehérjék a család minden egyes tagjára jellemző különböző ingerekre reagálva aktiválódnak, ezért szabályozóik elsődleges érzékelőként szolgálnak a sejtes stressz számára. A bid a kaszpáz-8, a granzim B hasításánál aktiválódik, és gyengébben a kaszpáz-2 és -3 hatására reagál a halálreceptor stimulációra, a citotoxikus T-limfocita leölésre és a hősokkra.16, 17, 18, 19, 20, 21 a BIM viszont inaktív a sejtben a dynein light chain-1-hez (DLC1) való kötődés révén, és csak a citoszkeletonból való felszabadulás után aktiválhatja a multidomaineket.22 más, csak BH3-t tartalmazó fehérjék, mint például a BAD, defoszforilációval aktiválódnak, míg a PUMA és a Noxa transzkripciósan a p53 és más proapoptotikus ingerek által szabályozottak.23, 24 antiapoptotikus Bcl-2 fehérjék jelenlétében a közvetlen aktivátor BH3-csak fehérje aktiválása általában nem tekinthető elegendőnek a MOMP indukálásához, mivel azt antiapoptotikus fehérjék szekvesztálják, ezért egy vagy több de-represszor BH3-csak fehérjékre is szükség van. Ezért valószínű, hogy ugyanazok az ingerek, amelyek aktiválják a BID – t vagy a BIM-et, aktiválják a kollaterális de-represszor BH3-csak fehérjéket. Például a BMF a miozin motoros komplexekhez (DLC2) is kötődik, így hasonló citoszkeletális változásokat észlelhet, mint a BIM.25 a csak BH3-tartalmú fehérjék aktiválása azonban valószínűleg nem elegendő annak biztosításához, hogy minden sejt elindítsa a MOMP-t. Ez minden bizonnyal így van sok emberi rák esetében, ahol a BCL-2 túlexpresszált, rezisztenciát biztosítva a kemoterápiával szemben.26 valószínű, hogy több jelátviteli kaszkádra van szükség a MOMP elindításához, talán a transzkripciós szabályozás és a komplex poszttranszlációs módosítás (hasítás, foszforiláció stb.). Figyelembe véve a MOMP összetettségét és visszafordíthatatlanságát, azt javasoljuk, hogy a bax vagy BAK féktelen aktiválása a végső elkötelezettség a sejthalál iránt.

MOMP: (hogyan) a mitokondriumok valóban érintettek?

definíció szerint a MOMP az OMM-ben fordul elő, de ez nem enged meg nekünk magyarázatot arra, hogyan fordul elő. Számos módja van annak, hogy a mitokondriumok szabályozzák saját permeabilizációjukat, és ezek az IMM-ből vagy az OMM-ből származnak.

a belső membrán

a belső membrán a mitokondriális permeabilitás átmenet (mPT) pórusának bevonásával okozhatja vagy szabályozhatja a MOMP-t.27 az mPT pórus egy komplex, amely több különböző fehérjéből áll, köztük a vdac-ból (feszültségfüggő anioncsatorna), az ANT-ból és a ciklofilin D-ből (cypD), amelyek az IMMs-t és az OMMs-t lefedik, ahol az ANT a belső membránon, a VDAC pedig a külső membránon található (4a ábra). Ennek a pórusnak a megnyitása lehetővé teszi az ionok és más kis molekulák beáramlását a mitokondriális mátrixba, ami a mátrix duzzadását okozza, ami az OMM és így a MOMP szakadását idézi elő. Az mPT pórus bizonyos esetekben felelős a MOMP-ért, beleértve az ER stressz vagy a ROS körülményeit. Azt javasolták, hogy az ER stressz által kiváltott apoptózis során a Ca2+ felszabadul az ER-ből, és mitokondriumok veszik fel, ami citokróm c felszabadulást és apoptózist eredményez. Ca2 + – indukált citokróm C felszabadulás a mitokondriumokból úgy tűnt, hogy bax és BAK hiányában fordul elő (bár a Bax és a BAK működhet a Ca2+ er felszabadulásának szabályozásában), ami mPT pórusok érintettségére utal.28 fiziológiai körülmények között azonban az ER-ből felszabaduló kalcium mennyisége nem elegendő az mPT indukálásához a mitokondriumokban, ami ahhoz a feltételezéshez vezet, hogy a Ca2+által indukált mPT azokban a mitokondriumokban fordul elő, amelyek az ER-hez közeliek. Ha igen, akkor a MOMP csak ezekben a beállításokban fordulhat elő a mitokondriumok kis részhalmazában, ezt az előrejelzést nem támasztják alá a citokróm C felszabadulás közvetlen megfigyelései29, 30 (publikálatlan megfigyelések).

4.ábra

(a) az mPT pórusmodell sematikus ábrázolása. A hipotetikus mPT pórus VDAC-ból, ANT-ból és számos más fehérjéből áll. A pórus megnyitása lehetővé teszi a víz és ionok beáramlását a mátrixba, ami az OMM duzzadását és repedését idézi elő, és valószínűleg nekrózist eredményez. Különböző fehérjéket javasoltak az mPT szabályozására, beleértve a hexokinázt (HK) és a PBR-t. (b) más fehérjéket javasoltak a MOMP szabályozására, különösen a BAX (vagy BAK) pórusok kialakulását, beleértve a VDAC2-t és a mitokondriális hasadást és fúziót szabályozó fehérjéket. Továbbá a mitokondriális komponensek önállóan indukálhatják a MOMP-t, beleértve az elektrontranszport lánc által termelt ROS-t is, ami az mPT pórus megnyitását okozhatja, de ugyanúgy apoptózist indukálhat a csak BH3 fehérjék aktiválásával a citoplazmában

a közelmúltban számos genetikai modell megkérdőjelezte az mPT fontosságát, mint a MOMP általános induktorát. Az ANT nélkülözhetetlennek tűnik, mivel a hangya nélküli egerek továbbra is mPT-n mennek keresztül, míg a cypD-t nem tartalmazó sejtek (ezért nincs mPT) nem mutattak különbséget a Ca-ban2+ – indukálta vagy az apoptózis számos más formája, bár a Ca2+ – indukálta nekrózis hibás volt.31, 32, 33 A ppif Ko egerek (a cypd-t kódoló gén) eredményei arra utalnak, hogy az mPT nem feltétlenül szükséges az apoptózis során (legalábbis a legtöbb esetben), és ischaemia és ROS által kiváltott nekrózis során fordul elő; a halál szerepe és mechanizmusa azonban továbbra sem ismert.31 Továbbá, mivel az mPT rendkívül hőmérsékletérzékeny, a citokróm c összehangolt felszabadulása különböző hőmérsékleteken bármilyen mPT láncreakció ellen érvel.5, 29 ezek az adatok együttesen azt sugallják, hogy az mPT pórus, bár fontos a nekrotikus halál szempontjából, nem feltétlenül szükséges a mitokondriális apoptózis során fellépő MOMPHOZ (4a ábra).

a belső membrán alternatív módon szabályozhatja a MOMP-t az OXFOSZ (oxidatív foszforiláció) szabályozásával, amely viszont szabályozza a mitokondriális transzmembrán potenciált (PPC).34 a különböző mitokondriális funkciók, köztük a fehérjebehozatal, az ATP-termelés és a metabolit-transzport szabályozása miatt szükséges a hosszú távú kezelés fenntartása. A MOMP kialakulása gyakran a veszteséggel jár együtt a veszteséggel a veszteség a veszteséggel, de vajon ez a veszteség indukálja-e a momp-t, vagy a momp eredményeként következik be? Az Oxphos során a molekuláris oxigén hiányos redukciója által okozott veszteség a Ros generációhoz vezet, amely kiváltja a momp-t, de ez előfordulhat a Ros kölcsönhatása a még azonosítatlan citoszol érzékelőkkel. Valójában az apoptózis során keletkező ROS-t gyakran a légzési lánc I. komplex alegységének kaszpáz-függő hasítása okozza, ezért inkább a MOMP mellékterméke lehet, mint okozati.34, 35 máskülönben nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a veszteség a PPC közvetlenül indukálja momp, és oxphos egyértelműen továbbra után momp, mivel hiányában kaszpáz aktiválás, nem csak a CC lehet regenerálni, de a sejtek is képes fenntartani ATP termelés.34, 35, 36

A külső membrán

meggyőző bizonyíték arra, hogy a belső membrán (és valóban a mátrix) nem szükséges a MOMP számára, és hogy a MOMP csak az OMM-et igényli, Kuwana et al.8 redukcionista megközelítést alkalmazva a MOMP követelményeinek boncolására kimutatták, hogy a mitokondriális membránban jelen lévő lipidekből álló unilamelláris vezikulák aktivált BAX jelenlétében szabadítják fel tartalmukat. A meghatározott liposzómák és a rekombináns BCL-2 család fehérjéi itt egyszerűsített mitokondriumokat képviselhetnek, ami arra utal, hogy az intermembrán űrfehérjék felszabadulásának egyetlen mitokondriális követelménye a kardiolipin, a mitokondriális membránokra specifikus lipid. Mivel nincs szükség más fehérjékre a liposzóma tartalmának felszabadításához, ezek a megfigyelések a MOMP mechanizmusát támogatják, ahol az aktivált BAX (és/vagy BAK) pórusokat képez a lipidmembránban, hogy lehetővé tegye a citokróm C felszabadulását. Ez az egyszerűsített liposzóma rendszer azonban nem feltétlenül tükrözi pontosan a permeabilizációs folyamat összetettségét, mivel ez a natív OMM-ben történik, és bizonyos ingerekhez OMM fehérjékre lehet szükség a BAX/lipid pórus kialakulásához. Mosószer hiányában a bax membránokat (kardiolipint tartalmazó liposzómákat vagy mitokondriumokat) igényel az oligomerizációhoz és aktiváláshoz, és a bizonyítékok arra utalnak, hogy a BCL-xL csak hasonló lipid membránok jelenlétében gátolja a BAX-ot.8 a cardiolipin fontossága azonban ebben a folyamatban is ellentmondásos. Élesztőben úgy tűnik, hogy a kardiolipin nem szükséges A BAX által kiváltott halálhoz.37 ezenkívül a kardiolipin jelenléte vagy pontos mennyisége az OMM – ben nem ismert, és legjobb esetben is nagyon alacsony szinten lehet jelen. Az Immunogold festési kísérletek azt sugallják, hogy a külső membránban lévő kardiolipin az IMM és az OMM közötti érintkezési pontokban koncentrálódik, ahol a BAX/BID kötődését javasolják, és talán a kardiolipin helyi koncentrációja ezeken a helyeken elég magas lehet ahhoz, hogy lehetővé tegye ezen fehérjék kötődését.38, 39 Alternatív megoldásként lehetnek olyan OMM fehérjék, amelyek koncentrálják a kardiolipint, lehetővé téve az aktivált BAX és/vagy BAK beillesztését az OMM-be, hogy közvetítsék a MOMP-t.

a potenciális szabályozásnak két további szintje létezik az ép OMM fiziológiai összefüggésében (4b ábra). Először is, az OMM-hez kapcsolódó fehérjék a Bcl-2 családtagok mellett közvetlenül szabályozhatják a MOMP-t; másodszor pedig talán az OMM-hez kapcsolódó további fehérjék, a BCL-2 családtagok mellett, részt vesznek a MOMP-ben, de nem szabályozzák a folyamatot. Például sok olyan fehérje, amelyet az mPT pórus szabályozására írtak le, azt állítja, hogy emellett részt vesz a MOMP-ben. Ez az, ahol egy finom különbség, és talán, figyelmen kívül hagyott aspektusa MOMP felmerül. Bár számos fehérje van az OMM-ben, ezek többségére nincs szükség a bax vagy a BAK számára a mitokondriumok permeabilizálásához. A mitokondriumokból előállított külső membránhólyagok permeabilizálódnak az ép mitokondriumokhoz hasonló tBID-vel történő kezelés során; ennek függetlennek kell lennie az mPT pórusfunkciójától, mivel ezek nem tartalmaznak mitokondriális belső membrán alkotóelemeket.8 az OMM-ben azonban számos fehérje feltételezhetően szabályozza a BAX vagy a BAK által közvetített permeabilizációt az utóbbi fehérjékkel való bizonyított kapcsolat miatt. Például a BCL-2, BCL-xL, BAK és BAX mind kimutatták, hogy kötődik a VDAC-hoz, bár meg kell jegyezni, hogy mivel a VDAC az OMM leggyakoribb fehérje, a kötés nem lehet fiziológiai.40, 41, 42, 43 pontosabban, Korsmeyer és munkatársai azt javasolták, hogy a VDAC2 gátolja a BAK aktiválását azáltal, hogy a BAK-ot monomerként tartja fenn az OMM-ben (4b ábra).44 bár ez lehet a helyzet, a VDAC2 nem dönthet a BAK aktiválásáról vagy inaktiválásáról, mivel ebben a forgatókönyvben ez egy citoszolos jelválasz a celluláris stresszre, valószínűleg csak BH3-fehérje, amely megzavarja a VDAC2–BAK asszociációt.44

hasonlóképpen felvetődött, hogy a perifériás benzodiazepin receptor (PBR) blokkolja a MOMPOT.45, 46 ez az integrált membránfehérje funkcionálisan kölcsönhatásba lép az mPT pórusokkal, és a MOMP javasolt inhibitora. A sejthalálra vonatkozó követelmények azonban még mindig nem változnak, mind a celluláris stressz, mind a csak BH3 fehérjékre szükség van, mivel a PBR aktivitásának egyszerű farmakológiai gátlása vagy megzavarása nem elegendő ahhoz, hogy a mitokondriumok proapoptotikus jelet sugározzanak; és az inhibitorok használata biztosan nem tükrözi ezen fehérjék fiziológiai funkcióit.46 Az ilyen fehérjék (pl. VDAC1/2 és PBR) számos Bcl-2 fehérjéhez kapcsolódhatnak, de a MOMP jel nem származhat a mitokondriumokból; a sejtnek olyan proapoptotikus üzenetet kell generálnia, amely előre táplálja (stressz) celluláris detektálás a csak BH3-fehérjék aktiválása, a csak bax/BAK aktiválás, a momp) a mitokondriális felületre, hogy szabályozza ezeket a kölcsönhatásokat.

egy ilyen ‘feedforward’ helyzet leírása figyelembe veszi az AKT és a hexokináz I / II szerepét a citokróm c felszabadulásának megelőzésében bizonyos túlélési útvonalakon. Úgy tűnik, hogy AKT aktivitásra van szükség a glükózfelvétel és az azt követő metabolit transzport követelményeinek kiegyensúlyozásához mind az IMM-en, mind az OMM-en keresztül azáltal, hogy közvetlenül szabályozza a hexokináz expresszióját és lokalizációját az OMM-en.47, 48 érdekes módon az AKT aktivitás növelte a hexokináz tömegét a mitokondriumok felületén, amelyről kimutatták, hogy drámai módon befolyásolja a VDAC csatorna aktivitását.47 amikor a sejteket olyan szerekkel kezelték, amelyek megzavarták a hexokináz–mitokondrium asszociációt, a citokróm C gyorsított felszabadulása csak további proapoptotikus stressz után következett be.47 ezenkívül a BAX transzlokáció csökkenéséről számoltak be a stressz során kényszerített hexokináz-mitokondriális asszociáció eseteiben.47 Ez együttesen azt jelzi, hogy a hexokináz egyszerű eltávolítása az OMM-ből nem elegendő a MOMP indukálásához, mivel a sejtek stressz hiányában még mindig nem szabadítják fel a citokróm c-t, és hogy a bax OMM-be történő felvételére szolgáló jelnek a mitokondriumokon kívül kell származnia, függetlenül a hexokináz részvételétől.

az OMM-ben található fehérjék másik fő osztálya felelős a mitokondriális dinamikáért: a fúziós és hasadási fehérjék (4b ábra). A mitokondriális dinamika szükséges a mitokondriumok leánysejtekbe történő elosztásához a mitózis után, és biztosítja a mitokondriális integritás megőrzését, mivel a mitokondriális membránok megosztódnak és összeolvadnak.49 legalább négy OMM fehérje van, amelyek potenciálisan részt vesznek a MOMP-ben, vagy szabályozzák azt: DRP-1 (dinaminnal rokon Gtpáz), endofilin B1 (a membrán görbületének meghatározásához szükséges lipid transzferáz), Fis-1 (és integrál OMM fehérje) és Fzo1/Mfn1 (egy nagy transzmembrán Gtpáz).50

eddig azt írták le, hogy a bax és a BAK aktiváláskor egyesül a mitokondriális hasadási gócokkal, amelyek minimálisan DRP-1 és mitofusin-2-ből állnak, és hogy a BAX fizikailag kölcsönhatásba léphet az ENDOFILIN B1-vel az OMM-ben; mégis, a DRP-1 domináns-negatív formái, mint például a Gtpáz-hiányos DRP-1k38a, nem blokkolják a bax transzlokációját a csak BH3 fehérje általi aktiválást követően.51, 52, 53 ismét az OMM-be történő bax transzlokáció elősegítéséért felelős jel keletkezik az adott celluláris stressz (azaz a csak BH3-fehérjék aktivált halmaza) következtében. De mi a célja annak, hogy a BAX/BAK kölcsönhatásba lépjen a fehérjék ezen osztályával? Ezek a fehérjék egyszerűen a bax vagy a BAK dokkoló pontjaiként vesznek részt, vagy van-e aktív MOMP szabályozás? Az aktiválás után A BAX-nak képesnek kell lennie arra, hogy megcélozza a megfelelő intracelluláris membránt (azaz az OMM-et) az apoptotikus kaszkád bekapcsolása érdekében, és ezek a fehérjék szolgálhatnak a BAX dokkolására az OMM-hez. Ha igaz, ezt az értelmezést nem lehet kiterjeszteni a BAK-ra is, mivel alkotmányosan az OMM-ben található. Mégis, talán a mitokondriális dinamika szabályozói (mint például a DRP-1 vagy a Fis-1) úgy fejlődtek ki, hogy részt vegyenek a MOMP-ben azáltal, hogy a bax és a BAK működését az OMM megfelelő régiójába irányítják, lehetővé téve pórusképző tevékenységüket. Ebben a forgatókönyvben a javasolt interakció önmagában nem szolgálja a sejtes döntést a MOMP indukálására, de még mindig szükséges. Kölcsönös interakcióról is beszámoltak, ahol az antiapoptotikus BCL-2 tagok elősegítették a mitokondriális hálózat átalakulását egy mitofusin-2 kölcsönhatás révén, amely mitokondriális fúziót eredményezett és csökkentette a sejthalálra való érzékenységet.54 ebben a forgatókönyvben kimutatták, hogy a CED-9, a Caenorhabditis elegans BCL-2 rokon mitokondriális klaszterezést indukálhat. Hasonló mitokondriális átszervezést indukált BCL-xL kifejezés is indukált, ami arra utal, hogy ez a tevékenység a Bcl-2 család konzervált funkciója lehet.54

ennek a forgatókönyvnek egy másik lehetséges aspektusa a bax (és feltehetően a BAK) specifikus lipidszükségletéhez kapcsolódik az OMM permeabilizálásához. Amint azt korábban említettük, az in vitro adatok arra utalnak, hogy a bax-nak kardiolipinre van szüksége az oligomerizációhoz és a pórusképző aktivitás bekapcsolásához.8 Mivel a kardiolipin elsősorban az IMM-ben lokalizálódik, a fúziós/hasadási gép szabályozza-e a bax által közvetített MOMP-t is azáltal, hogy megfelelő lipid miliőt hoz létre a DRP-1 vagy Fis-1 érintkezési helyein? Az Endophilin B1, egy lipidtranszferáz kölcsönhatásba lép a bax-szal, és az IMM lipidek újraelosztására szolgálhat a kontakthelyeken A Bax hatékony aktiválása érdekében (és kiterjesztve a BAK-ot).55, 56 ha ez a tevékenység szükséges, akkor az endofilin B1 a MOMP jóhiszemű szabályozójaként szolgálhat, mivel szükséges funkciója maga is a mitokondriális dinamika és energetika függvénye lehet. A kérdés az, hogy az endophilin B1 szabályozása valaha segít-e meghatározni, hogy mikor és mikor fordul elő MOMP.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.