Resultados
Fisiopatología de la Neovascularización Corneal
La córnea es avascular en individuos sanos; sin embargo, bajo circunstancias patológicas específicas, pueden crecer nuevos capilares dentro de la córnea. Hay tres categorías de neovascularización basadas en la gravedad: neovascularización superficial, panus vascular y vascularización estromal profunda. Los mecanismos de neovascularización corneal se observan con detalle significativo en modelos animales. Se ha hipotetizado a partir de estos modelos que la neovascularización corneal comienza como resultado de un insulto o lesión. Se sabe que una serie de enfermedades y afecciones pueden conducir al desarrollo de neovascularización corneal. Las causas más comunes destacadas han sido el uso de lentes de contacto, inflamación del párpado, traumatismo, cirugía previa y herpes .
Cuando la córnea está dañada, los defectos epiteliales normalmente se curan con el epitelio corneal y limbal. El limbo corneal se encuentra en la unión córneo-escleral. El epitelio limbal es rico en células madre con la capacidad de diferenciarse del epitelio corneal normal. Sin embargo, pueden ocurrir defectos, lo que lleva a que estas células experimenten apoptosis y se reparen anormalmente por el epitelio conjuntival . El problema surge como el epitelio conjuntival es rico en células cálices y altamente vascularizado. En consecuencia, el fenotipo resultante es ópticamente inferior y conduce al deterioro de la visión . Además, el proceso también conduce a una superficie óptica irregular, una resistencia a la tracción debilitada y una función de barrera incompetente.
La investigación sugiere que la IL-8 también puede contribuir a la manifestación de la neovascularización corneal . Strieter et al. se ha demostrado que la relación es dependiente de la dosis . Las dosis altas de 400 ng / córnea no dieron lugar a neovascularización, mientras que las dosis en el rango de 2 a 40 ng/ córnea dieron lugar a neovascularización. Además, el estudio encontró de manera interesante una regresión de la vascularización después de 14 días, lo que sugirió que la angiogénesis de IL-8 se sometió a modulación dinámica, tal como se observó en la cicatrización normal de heridas, lo que sugiere una relación dinámica entre la inflamación y la cicatrización de heridas.
Como se mencionó anteriormente, la HSK puede conducir al desarrollo de neovascularización corneal. El HSK se clasifica como una enfermedad mediada por el sistema inmunitario y, debido a que el ojo es inmune privilegiado, se ha considerado un tejido diana para el HSK. Se cree que el VEGF tiene un papel significativo en el desarrollo de la neovascularización corneal como resultado de HSK. Se ha sugerido que la presencia de HSK conduce a la inhibición de la síntesis del receptor de VEGF (sVEGFR-1) a una tasa más alta en comparación con VEGF, lo que resulta en un desequilibrio de la relación entre sVEGFR-1 y VEGF y, por lo tanto, la liberación de VEGF se acelera para causar angiogénesis . Otra fuente de VEGF son las células infectadas que estimulan la producción de VEGF como resultado de la expresión de IL-6 . Se ha observado una relación similar en respuesta a las células infectadas que expresan IL-7, que también estimula a las células cercanas a liberar VEGF . La liberación excesiva de VEGF conduce al desarrollo de vasos sanguíneos frágiles en la córnea.
La neovascularización corneal puede tener un impacto negativo significativo en la visión. La presencia física de los vasos bloqueando y difractando la luz es el principal mecanismo de impacto, con mayor influencia de la deposición de lípidos y proteínas en el estroma corneal, así como el daño a la integridad estructural de la córnea.
La fisiopatología hipotética se extrapola a partir de estudios con animales, por lo que deja cierta incertidumbre sobre si las relaciones descritas pueden transferirse a un modelo humano.
Investigación de la Neovascularización Corneal en el Entorno Clínico
La córnea puede evaluarse fácilmente en el entorno clínico para su examen. La biomicroscopia con lámpara de hendidura se puede utilizar para determinar los cambios en la córnea, incluidos los topográficos. Los auxiliares de lámpara de hendidura también son particularmente útiles para determinar el grosor de la córnea, lo que también puede proporcionar evidencia de la función de las células endoteliales. La iluminación difusa se puede usar para evaluar la córnea en términos de alteraciones macroscópicas, mientras que la iluminación indirecta y retroiluminada se puede usar para detectar lesiones como la neovascularización. La neovascularización puede ocurrir muy rápidamente y puede ser difícil de detectar en etapas tempranas.
El riesgo de desarrollar neovascularización corneal se puede evaluar durante los exámenes oculares de rutina. Se ha demostrado que la afección es más frecuente entre ciertas poblaciones, como las que usan lentes de contacto. En estos casos, los pacientes pueden ser clasificadas como de alto riesgo y examinados a intervalos más cortos. Esto podría reducir significativamente el número de casos de pérdida de visión asociados con la neovascularización corneal.
Para las técnicas descritas hasta ahora, la neovascularización solo se observa en casos avanzados cuando la afección ya está bien desarrollada. Para estudiar científicamente la fisiopatología de la progresión de la enfermedad, sería útil obtener muestras del tejido para observar la expresión de moléculas de señalización celular (como VEGF, IL-6 e IL-7) y desarrollar y monitorear pruebas para detectar estos factores tempranos en la neovascularización corneal.
Manejo actual de la neovascularización corneal
El tratamiento de la neovascularización corneal es problemático en la actualidad. El trasplante de córnea es actualmente el único tratamiento universal exitoso para este proceso de enfermedad. Sin embargo, hay varios procedimientos de tratamiento que tienen un efecto, como tratamientos tópicos, inyecciones y láser/ fototerapia. Un objetivo terapéutico de estos tratamientos es iniciar la antiangiogénesis y detener la neoangiogénesis en etapas tempranas, mientras que la otra modalidad de tratamiento tiene como objetivo lograr la angiorregresión induciendo la reversión de los vasos inmaduros.
Trasplante de córnea
El metanálisis de 24.000 injertos de córnea reveló que el rechazo de córneas trasplantadas es mayor en pacientes con neovascularización. El análisis estima que «la presencia de neovascularización corneal antes de la cirugía es un 30% más probable de que el trasplante falle, y más del doble del riesgo de rechazo del injerto», es decir, cuanto mayor es la neovascularización, mayor es el riesgo de rechazo . Por lo tanto, preparar y acondicionar la córnea vascularizada antes del trasplante es un potencial desarrollo terapéutico esperanzador.
Tratamiento de la Neovascularización Corneal-Láser/ Fototerapia
La terapia con láser de argón para la neovascularización corneal es el uso de un rayo láser de argón, que pasa a través de una córnea transparente, pero, cuando hay muchos vasos presentes, la hemoglobina (dentro de la sangre) absorbe la energía de argón permitiendo que los vasos corneales se coagulen, lo que provoca la reversión de la neovascularización corneal . Los estudios han demostrado su eficacia en la regresión de la neovascularización corneal . La terapia fotodinámica implica un compuesto fotosensibilizante, luz y oxígeno. El compuesto es absorbido por el tejido neovascular y se activa a través del tratamiento con láser, lo que hace que se liberen radicales libres, destruyendo así el tejido neovascular circundante y revirtiendo la neovascularización corneal . Se ha demostrado que la terapia fotodinámica es segura y tiene una alta eficacia en humanos; sin embargo, es un método de tratamiento muy costoso y que consume mucho tiempo .
Tanto el láser como la fototerapia necesitan estudio adicional para determinar su eficacia en comparación con otras estrategias terapéuticas. Actualmente, las preocupaciones de seguridad asociadas con la terapia con láser y el costo y el tiempo de la fototerapia han sido los problemas negativos junto con este tratamiento innovador, lo que resulta en una absorción relativamente baja en la práctica clínica. Sin embargo, un estudio reciente de Gerten et al. ha demostrado que la terapia combinada de bevacizumab con láser de argón causa una marcada disminución de la neovascularización corneal, debido a que la coagulación inducida por láser de argón cierra los vasos sanguíneos patológicos maduros, mientras que el bevacizumab previene una nueva angiogénesis . Por lo tanto, la esperanza es que estas terapias se introduzcan como un complemento y su uso aumente.
Inyecciones
Como se describió anteriormente, el tratamiento se puede administrar de muchas maneras, incluida la administración de esteroides y agentes anti-VEGF a través de inyecciones subconjuntivales con una eficacia similar al tratamiento tópico. Petsogulu C et al. se llevó a cabo un ensayo aleatorizado de control en el que se analizaron los resultados del bevacizumab subconjuntival en 30 ojos de 30 pacientes con neovascularización corneal . 15 ojos aleatorizados para recibir 2,5 mg / 0.inyecciones subconjuntivales de 1 ml y 15 ojos aleatorizados a solución salina al 0,9%. Se prescribió una terapia estándar de gotas de dexametasona al 0,1% sin conservantes cuatro veces al día para todos los pacientes al inicio del tratamiento.
Los autores demostraron una reducción del área media de neovascularización corneal del 36% en los 15 ojos que recibieron bevacizumab en comparación con un aumento del 90% en los ojos que recibieron placebo salino. Después de excluir un valor atípico con una respuesta exagerada, el grupo de placebo tratado con dexametasona tópica al 0,1% durante 3 meses mostró solo una disminución del 3% en la neovascularización corneal.
Además, este método de tratamiento también permite la incorporación de estrategias de terapia génica. La terapia génica implica la transferencia de genes terapéuticos a la córnea a través de diferentes vectores. Existen preocupaciones de seguridad con respecto a los vectores virales (adenovirus, retrovirus o lentivirus), pero son los más eficientes para infectar las células epiteliales corneales con tasas de infección del 80-100%, lo que permite tasas de transferencia de genes más altas en comparación con los vectores no virales . Los problemas de seguridad incluyen la posibilidad de que los vectores virales con deficiencia de replicación, como los adenovirus y los retrovirus, vuelvan a ser capaces de replicarse y patógenos. Además, los vectores retrovirales integran aleatoriamente su genoma en las células huésped, lo que puede llevar a que se produzca una mutagénesis por inserción . Se han investigado terapias génicas que influyen en factores angiogénicos como el VEGF, por ejemplo, Lai y sus colegas transducieron células epiteliales corneales con un vector de adenovirus que contiene el gen VEGFR-1 en un modelo de roedor y encontraron que inhibió con éxito la neovascularización corneal . La terapia génica también puede ocurrir a través de inyecciones intrasomales o subconjuntivales o a través de electroporación y pistola génica . Sin embargo, el uso de vectores virales tiene la mayor eficiencia en la transducción de genes . Además, cuando se inyectó subconjuntivalmente el vector de adenovirus que contenía VEGFR-1 en un modelo de neovascularización corneal en rata, se inhibió la neovascularización corneal . Del mismo modo, cuando se inyectó subconjuntivalmente en un modelo de rata un vector viral adeno asociado que contenía el gen de la angiostatina humana (inhibidor de la proteína-angiogénesis), las ratas mostraron una disminución significativa en la neovascularización corneal . Aunque la terapia génica ha demostrado ser prometedora en eficacia, todavía hay problemas técnicos y de seguridad que deben superarse primero .
Tratamientos tópicos
Los esteroides y los agentes anti-VEGF son actualmente el principal tratamiento inicial para la neovascularización corneal . Se ha demostrado que los esteroides tópicos como la cortisona, la dexametasona y la prednisolona tienen un efecto antiangiogénico y, por lo tanto, inhiben la neovascularización corneal . Sin embargo, hay estudios que sugieren que los esteroides no inhiben el desarrollo de la vascularización corneal . Sin embargo, esto se demostró en respuesta a la neovascularización corneal después de una lesión química, con investigaciones recientes que sugieren resultados positivos en otros escenarios . Klintworth ha demostrado que el uso de esteroides es más eficaz para suprimir la angiogénesis cuando se aplica directamente después o antes de la lesión corneal y si se aplica más tarde, no tiene efecto en el desarrollo de la vascularización corneal . Se cree que los esteroides funcionan inhibiendo la quimiotaxis celular e inhibiendo citoquinas proinflamatorias como la interleucina – 1 y -6 . También causan la muerte de los linfocitos e inhiben la dilatación vascular, lo que equivale a su efecto antiangiogénico . El uso de esteroides (como la cortisona) junto con heparina y ciclodextrinas causa un mayor efecto antiangiogénico, lo que conduce al desarrollo de «esteroides angiostáticos», que se cree que modulan el metabolismo del colágeno que puede desintegrar por completo la membrana basal de los vasos sanguíneos . La heparina modula la expresión de factores antiangiogénicos y proangiogénicos . Sin embargo, los esteroides tienen un perfil de efectos secundarios considerable con asociaciones negativas como glaucoma y mayor susceptibilidad a infecciones debido a su efecto supresor inmunológico.
El VEGF ha demostrado ser crucial en la neovascularización inflamatoria de la córnea a través del modelo experimental en ratas . El ojo es un sitio que tiene «privilegio angiogénico», lo que significa que tiene un equilibrio de factores proangiogénicos y antiangiogénicos. Los factores proangiogénicos incluyen VEGF, FGF y PDGF . La orientación selectiva de estos factores de crecimiento angiogénicos es deseable sobre los esteroides debido a su perfil de efectos secundarios y una acción más selectiva. Los fármacos anti-VEGF actúan inhibiendo el VEGF, lo que evita la formación de nuevos vasos sanguíneos a través de la regulación descendente de la proliferación de células endoteliales. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a todas las isoformas del VEGF .
Otro estudio ha demostrado que el bevacizumab tiene un efecto inhibidor inmediato sobre la neovascularización de la córnea y la inflamación, pero los efectos son de muy corta duración . Lin y sus colegas han demostrado de manera similar que el tratamiento temprano con bevacizumab inhibe la neovascularización corneal, pero el tratamiento tardío no presenta estas características . Esto demuestra que la terapia anti-VEGF no es tan efectiva en individuos que tienen vasos sanguíneos maduros, ya que no dependen de factores proangiogénicos . El tratamiento anti-VEGF es importante durante el crecimiento activo de los vasos sanguíneos, que se caracteriza por la presencia de vasos sanguíneos inmaduros que dependen de factores proangiogénicos para la proliferación . Esto está en línea con los hallazgos de Lin de que el tratamiento anti-VEGF (bevacizumab) es efectivo cuando se usa en el tratamiento temprano de pacientes con neovascularización corneal . El tratamiento anti-VEGF puede tener efectos indeseables, incluyendo la supresión de la cicatrización de heridas, la regeneración del nervio corneal y puede causar sistémicamente hipertensión y enfermedades cardiovasculares . Krizova demostró que el uso de bevacizumab es eficaz y muy seguro en el tratamiento de la neovascularización corneal activa, ya sea aplicada tópicamente o administrada como inyección subconjuntival . Sin embargo, también muestran que el bevacizumab no tiene el mismo efecto en la neovascularización corneal madura y este tratamiento no cura el trastorno.