Antimetabolitos VI
El uso de profármacos de los antimetabolitos arabinósido de citosina (Ara C), 5-fluoruracilo (5-FU) y metotrexato (MTX) administrados en portadores de liposomas ha sido explorado durante la última década por diferentes investigadores. El enfoque general era acoplar químicamente los agentes a una molécula de fosfolípidos y usar el complejo como un componente liposomático, o unir a través de un enlace éster una cadena de ácidos grasos que puede actuar como un ancla química a la membrana liposomal. Una vez dentro de la célula o en circulación, los liposomas se destruyen y las esterasas inespecíficas pueden romper el enlace éster y el fármaco activo se libera lentamente. Este enfoque funciona mejor para los antimetabolitos, ya que son específicos de la fase S y, por lo tanto, más efectivos cuando las células se exponen continuamente a ellos. Hemos utilizado este enfoque para las antraciclinas29 y los compuestos de platino, que no son agentes específicos de la fase S. A pesar de los resultados prometedores, ninguna de las formulaciones descritas a continuación ha sido desarrollada para evaluación clínica.
Rubas et al.36 han reportado la formulación de liposomas y la actividad antitumoral de N4 y 5′ de oleilo y palmitoil derivatizados Ara-C. La eficiencia de incorporación fue muy alta (85-97%) incluso a bajas proporciones de lípidos : fármaco (4:1). Las formulaciones profármacos de liposomas fueron 5-10 veces más potentes que el Ara-C libre contra la leucemia L1210. A las dosis óptimas, los profármacos también fueron más efectivos que el Ara C libre en este modelo tumoral, pero casi igual de efectivos contra el melanoma B16. Los autores especularon que la incorporación de los profármacos Ara-C en los liposomas proporciona protección contra la degradación rápida y el aclaramiento sistémico, lo que puede explicar la mayor potencia y la mejora de la actividad antitumoral. Sin embargo, es muy probable que las ventajas observadas sean solo el resultado de la escisión lenta del enlace y la exposición prolongada de las células tumorales al agente antitumoral.
Kinsky et al.37 reportaron la formulación y la actividad antitumoral in vitro del metotrexato-γ-DMPE en células sensibles y resistentes al MTX debido a un déficit de transporte o amplificación de la dihidrofolato reductasa. El profármaco MTX fue igualmente citotóxico para las células parentales y para las células resistentes debido a un defecto de transporte y fue capaz de superar parcialmente la resistencia en las células resistentes debido a la amplificación enzimática. No se notificaron estudios in vivo con tales compuestos.
Más recientemente, Borssum Waalkes et al.38 han notificado estudios de formulación y citotoxicidad in vitro con formulaciones liposomales de derivados diacilados de 5-fluoro-2 ‘ – desoxiuridina (FUdR). Los productos lipofílicos se prepararon esterificando los grupos hidroxilo libres en la fracción de azúcar con ácidos grasos de cadena de diferente longitud. El diplamitato de FUdR y el dioctanoato se sintetizaron e incorporaron en liposomas. El dipalmitato de FUdR se incorporó de manera muy eficiente en diferentes tipos de liposomas y no se observó intercambio del profármaco con componentes plasmáticos ni hidrolsisis cuando los liposomas se incubaron con plasma. Se observó lo contrario con el dioctanoato de FUdR. Se evaluó la citotoxicidad in vitro de las formulaciones liposomales profármacos frente a células de adenocarcinoma de colon C26 que son altamente sensibles a la FUdR. El dipalmitato de FUdR fue varias veces menos potente que el dioctanoato de FUdR y el FUdR. Los autores concluyeron que las diferencias en la actividad antitumoral entre los diferentes profármacos y formulaciones se deben probablemente a las diferencias en la tasa de hidrólisis de los profármacos a FUdR por la actividad de la esterasa en el suero o las células tumorales.
Finalmente, Jorge et al.39 reportaron la formulación de liposomas, farmacocinética, toxicidad in vivo y actividad antitumoral in vivo de un profármaco de L-asparaginasa, palmitoil-L-asparaginasa. Se comparó la formulación liposomal del profármaco con el profármaco libre. El profármaco incorporado en los liposomas mostró una semivida sanguínea notablemente prolongada, no era inmunogénico y tenía una actividad antitumoral in vivo similar.