farmacologia clínica
mecanismo de Acção
crescimento das células do cancro da mama talvez dependente do estrogénio. A Aromatase é a principal enzima que converte erogéneos em estrogéneos, tanto em mulheres pré-menopáusicas como pós-menopáusicas. Enquanto a principal fonte de estrogénio (primariamente estradiol) é o ovário em mulheres pré-menopáusicas,a principal fonte de estrogénios circulantes em mulheres pós-menopáusicas é da conversão de androgénios supra-renais e ováricos (androstenediona e testosterona)para estrogénios (estrona e estradiol) pela enzima aromatase em periperaltissues.o exemestano é um inativador irreversível e esteróide da aromatase, estruturalmente relacionado com o substrato natural e com arostenediona. Actua como um substrato falso para a enzima aromatase, e é transferido para um intermediário que se liga irreversivelmente ao local activo da teenzima, causando a sua inactivação, um efeito também conhecido como “inibição do suicídio”.”O exemestano reduz significativamente as concentrações de estrogénios circulantes em mulheres pós-menopáusicas, mas não tem um efeito detectável na biossíntese adrenal dos reticosteróides ou da aldosterona. O exemestano não tem efeito noutras enzimas envolvidas na Via esteroidogénica até uma concentração de, pelo menos, 600 vezes superior à que inibe a enzima aromatase.foram administradas doses múltiplas de exemestaneranging de 0, 5 a 600 mg/dia a mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado. A supressão plasmática do estrogénio (estradiol, estrona e estronesulfato) foi observada a partir de uma dose diária de 5 mg deexemestano, com uma supressão máxima de pelo menos 85% a 95% atingida com uma dose de 25 mg. O exemestano 25 mg por dia reduziu a aromatização do corpo inteiro (medida pela injecção de androstenediona marcada radioactivamente) em 98% nas mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama. Após uma dose única de exemestano 25 mg, a supressão máxima dos estrogénios circulantes ocorreu 2 a 3 dias após a administração e manteve-se durante 4 a 5 dias.a selectividade do exemestano foi avaliada através do exame do seu efeito nos esteróides adrenais.O exemestano não afectou a secreção de cortisol ou aldosterona no início nem respondeu ao ACTH em qualquer dose. Assim, não é necessária qualquer terapêutica de substituição glucocorticóide ou mineralocorticoidal com o tratamento com exemestano.
outros efeitos endócrinos
exemestano não se liga significativamente aos esteróides, excepto por uma ligeira afinidade para o receptor androgénico (0, 28% em relação à dihidrotestosterona). A afinidade de ligação do seu 17di-hidrometabolito para o receptor androgénico, no entanto, é 100 vezes superior à do composto original. As doses diárias de exemestano até 25 mg não tiveram efeito significativo nos níveis circulantes de androstenediona, dehidroepiandrosteronesulfato, ou 17-hidroxiprogesterona, e foram associadas a pequenas diminuições nos níveis incirculantes de testosterona. Observaram-se aumentos nos níveis de testosterona eandrostenediona com doses diárias iguais ou superiores a 200 mg. Observou-se uma diminuição dependente da dose na globulina de ligação à hormona sexual (SHBG) com doses diárias de exemestano iguais ou superiores a 2, 5 mg. Observaram-se aumentos ligeiros e não dependentes dos níveis séricos de hormona luteinizante (LH) e de hormona folículo-estimulante(FSH), mesmo em doses baixas, em consequência do nível hipofisário do alimento. Exemestano 25 mg por dia não teve efeito significativo na função tiroideia .no estudo 027 de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama precoce tratadas com exemestano (n=73) ou placebo (n=73), não houve alteração nos parâmetros de coagulação activados tempo parcial de tromboplastina ,tempo de protrombina e fibrinogénio. O colesterol HDL plasmático foi reduzido em 6-9% nos doentes tratados com exemestano; o colesterol total, o colesterol LDL,os triglicéridos, a apolipoproteína-A1, a apolipoproteína-B e a lipoproteína-A. Um aumento de 18% nos níveis de homocisteína foi também observado nos doentes tratados com inexemestano em comparação com um aumento de 12% observado com placebo.após administração oral a mulheres pós-menopáusicas saudáveis, as concentrações plasmáticas de exemestano diminuem poliexponencialmente com uma semi-vida terminal ameana de cerca de 24 horas. A farmacocinética do exemestano é proporcional à dose após doses orais únicas (10 a 200 mg) ou repetidas (0, 5 a 50 mg). Após doses diárias repetidas de 25 mg de exemestano, as concentrações de plasmaconcentrações de fármaco inalterado são semelhantes aos níveis medidos após uma única dose. Os parâmetros farmacocinéticos em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado após doses únicas ou repetidas foram comparados com mulheres não saudáveis e pós-menopáusicas. Após a administração repetida, a depuração média ou global em mulheres com cancro da mama avançado foi 45% inferior à verificada em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, com uma exposição sistémica correspondente mais elevada. Valores médios da AUC após doses repetidas em mulheres com cancro da mama(75.4 ng * h / mL) foram cerca de duas vezes superiores às de mulheres saudáveis (41, 4 ng•h/mL).Absorção Após administração oral, o exemestano pareceu ser absorvido mais rapidamente em mulheres com cancro da mama do que nas mulheres saudáveis,com um tmax médio de 1, 2 horas nas mulheres com cancro da mama e de 2, 9 horas em mulheres doentes. Aproximadamente 42% do exemestano marcado radioactivamente foi absorvido a partir do tracto gastrointestinal. Um pequeno-almoço rico em gorduras aumentou a AUC e a Cmax doexemestano em 59% e 39%, respectivamente, em comparação com o estado em jejum.
distribuição
exemestano é distribuído extensivamente nos tecidos.O exemestano liga-se a 90% às proteínas plasmáticas e a fracção liga-se é independente da concentração total. A albumina e a glicoproteína ácida α11 contribuem para a ligação. A distribuição de exemestano e itsmetabolitos nas células sanguíneas é negligenciável.o metabolismo
O exemestano é extensamente metabolizado, sendo os níveis do fármaco não modificado no plasma inferiores a 10% da total da radioactividade. As etapas iniciais do metabolismo do exemestano são a oxidação do grupo metileno na posição 6 e a redução do grupo 17-ceto com a formação subsequente de muitos metabolitos secundários. Cada metabolito é responsável apenas por uma quantidade limitada de material relacionado com o fármaco. Os metabolitos são inactivos ou inibem a aromatase com menor potência em comparação com o fármaco parentérico. Um metabolito pode ter actividade androgénica .Estudos com preparações hepáticas humanas indicam que o citocromo P 450 3A4 (CYP3A4) é a principal isoenzima envolvida na oxidação do exemestano.O exemestano é também metabolizado pelas aldoketoredutases.
Eliminação
após a administração de radiolabeled exemestane tohealthy mulheres pós-menopausa, os montantes acumulados de radioatividade excretedin urina e fezes foram semelhantes (42 ± 3% na urina e 42 ± 6% nas fezes mais a1-semana, período de coleta). A quantidade de fármaco excretado inalterado na urina não foi superior a 1% da dose.populações específicas
Geriátricas
mulheres pós-menopáusicas saudáveis com idades entre 43 e 68 anos foram estudadas nos ensaios farmacocinéticos. Alterações relacionadas com a idade na exemestanefarmacocinética não foram observadas nesta faixa etária.
Sexo
a farmacocinética do exemestano, após administração de um comprimido de 25 mg a machos saudáveis em jejum (idade média de 32 anos), foi semelhante à farmacocinética do exemestano em mulheres saudáveis em jejum (idade média de 55 anos).
raça
a influência da raça na farmacocinética do exemestano não foi avaliada.a farmacocinética do exemestano foi investigada em indivíduos com compromisso hepático moderado ou grave (Childs-Pugh B ou C).Após uma dose oral única de 25 mg, a AUC do exemestano foi aproximadamente 3 vezes superior à observada em voluntários saudáveis.
insuficiência Renal
A AUC do exemestane após uma única de 25 mg dose wasapproximately 3 vezes maior em indivíduos com moderada ou grave renalinsufficiency (depuração da creatinina <35 mL/min/1.73 m2) em comparação com theAUC em voluntários saudáveis.a farmacocinética do exemestane não foi estudada em doentes pediátricos.
Interacções medicamentosas
exemestano não inibe nenhuma das principais Cypisoenzimas, incluindo CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 e 3A4.
Em uma interação farmacocinética estudo de 10 healthypostmenopausal voluntários pré-tratados com potentes do CYP 3A4 indutor da rifampicina 600mg ao dia, durante 14 dias, seguidos de uma dose única de exemestane 25 mg, o meanplasma Cmax e AUC 0–∞ de exemestane diminuíram 41% e 54%,respectivamente .num estudo clínico farmacocinético, a co-administração de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, não teve efeito significativo na farmacocinética doexemestano. Embora não tenham sido realizados outros estudos formais de interacção medicamentosa com inibidores, parecem improváveis efeitos significativos sobre a eficácia exemestaneclaração por inibidores da isoenzima CYP.o estudo Intergrupo Exemestane 031(IES) foi um estudo arandomizado, duplamente cego, multicêntrico, multinacional que comparou o exemestano (25 mg/dia) vs. tamoxifeno (20 ou 30 mg/dia) em mulheres pós-menopáusicas com cancro do ouvido. Os doentes que permaneceram doentes sem doença após receberem terapêutica adjuvante com tamoxifeno durante 2 a 3 anos foram aleatorizados para receber um período adicional de 3 ou 2 anos de AROMASINA ou tamoxifeno para completar um total de 5 anos de hormonalterapia.
O objectivo principal do estudo foi determinar se, em termos de sobrevivência livre de doença, foi mais eficaz mudar para a toaromasina em vez de continuar a terapêutica com tamoxifeno durante os restantes cinco anos. A sobrevivência livre de doença foi definida como o tempo entre a aleatorização e a recorrência local ou distante do cancro da mama, o cancro da mama invasivo contralateral ou a morte por qualquer causa.os objectivos secundários foram comparar os dois regimes em termos de sobrevivência global e tolerabilidade a longo prazo. O tempo necessário para contrabalançar o cancro da mama invasivo e a sobrevivência à distância sem recorrência também foram avaliados.
um total de 4724 doentes na análise da intenção de tratar (ITT)foram aleatorizados para AROMATISINA (comprimidos de exemestano) 25 mg uma vez por dia (N =2352) ou para continuarem a receber tamoxifeno uma vez por dia na mesma dose recebida antes da aleatorização (N = 2372). A demografia e as características tumoracterísticas de base são apresentadas na Tabela 5. A terapêutica prévia para o cancro da mama éumarizada na Tabela 6.
Tabela 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
| Race, n (%): | ||
| Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
| Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
| Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
| Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
| Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
| Nodal status, n (%): | ||
| Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
| Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
| 1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
| 4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
| >9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
| Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
| Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
| Histologic type, n (%): | ||
| Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
| Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
| Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
| Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
| Receptor status*, n (%): | ||
| ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
| ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
| ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
| ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
| ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
| Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
| Tumor Size, n (%): | ||
| ≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
| > 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
| > 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
| > 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
| > 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
| Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
| Tumor Grade, n (%): | ||
| G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
| G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
| G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
| G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
| Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
| * Os Resultados para o estado do receptor incluem os resultados dos testes de aleatorização de amostras de indivíduos para os quais o estado do receptor era desconhecido na aleatorização. * * Apenas um sujeito no grupo exemestane tinha estado ER desconhecido e estado positivePgR. |
||
Tabela 6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Type of surgery, n (%): | ||
| Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
| Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
| Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
| Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
| Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
| No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
| Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
| Prior therapy, n (%): | ||
| Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
| Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
| Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
| Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
| Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
| Tamoxifen dose, n (%): | ||
| 20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
| 30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
| Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
| *a dose de 30 mg foi utilizada apenas na Dinamarca, onde esta dose era o padrão de cuidados. | ||
Depois de uma média de duração da terapia, de 27 meses e com um acompanhamento médio de 34,5 meses, 520 eventos foram relatados, 213 em theAROMASIN grupo e 307 no tamoxifen grupo (Tabela 7).
Tabela 7: Primary Endpoint Events (ITT Population)
| Event | First Events N (%) |
|
| Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
| Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
| Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
| Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
| Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
| Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
| Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
| Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
| Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12.94) |
No receptor de hormônio-positivesubpopulation representando cerca de 85% da avaliação pacientes, a doença freesurvival também foi significativamente maior (HR = 0.65, 95% CI:0.53, 0.79, P = 0.00001) no AROMASIN braço em comparação ao tamoxifeno braço.Foram observados resultados consistentes nos subgrupos de doentes com doença semdenegativa ou positiva e doentes que tinham ou não recebido tratamento prévio com quimoterapia.
uma actualização da sobrevivência global aos 119 meses, o seguimento mediano não mostrou diferença significativa entre os dois grupos, com 467 mortes (19, 9%) a ocorrer no grupo da AROMASINA e 510 mortes(21, 5%) no grupo do tamoxifeno.
Tabela 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
| Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
| ITT Population | ||
| Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
| Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
| ER and/or PgR positive | ||
| Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
| Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
| Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
| *Not adjusted for multipletesting. | ||
Figura 1: Doença-FreeSurvival na IES de Estudo das Mulheres depois da menopausa Precoce do Câncer de Mama (ITTPopulation)
Tratamento Do Cancro da Mama Avançado
Exemestane 25 mg administeredonce diário foi avaliada em um estudo randomizado duplo-cego, multicêntrico,multinacional estudo comparativo e em dois multicêntrico único-estudos de braço ofpostmenopausal mulheres com cancro da mama avançado, que tinha a doença progressão após o tratamento com tamoxifeno para a doença metastática ou como terapêutica adjuvante.Alguns doentes também receberam terapêutica citotóxica prévia, quer como tratamento adjuvante quer para doença metastática.o principal objectivo dos três estudos foi a avaliação da taxa de resposta objectiva (resposta completa e resposta parcial ). O tempo até à progressão tumoral e à sobrevida global foram também avaliados no ensaio comparativo. As taxas de resposta foram avaliadas com base em critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) e, no estudo comparativo, foram submetidas a um comité de revisão externo cego ao tratamento paternal. No estudo comparativo, 769 doentes foram aleatorizados para receber 25 mg de 25 mg uma vez por dia (N = 366) ou 4 mg de acetato de megestrol quatro vezes por dia (N = 403). Os dados demográficos e as características de base são apresentados no quadro 9.
Tabela 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
| Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
| Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
| ECOG Performance Status | ||
| 0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
| 1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
| 2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
| Receptor Status | ||
| ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
| ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
| Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
| NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
| Site of Metastasis | ||
| Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
| Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
| Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
| Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
| Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
| Prior Tamoxifen Therapy | ||
| Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
| Advanced Disease, Outcome | ||
| CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
| SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
| Prior Chemotherapy | ||
| For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
| Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
| No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. As taxas de resposta objectiva observadas nos dois braços de tratamento demonstraram que a AROMATISINA não era diferente do megestrolacetato. As taxas de resposta para a AROMASINA dos dois ensaios de braço único foram de 23, 4% e 28, 1%.
Tabela 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
| Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
| Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
| Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
| 95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
| CR (%) | 2.2 | 1.2 |
| PR (%) | 12.8 | 11.2 |
| SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
| Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
| Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
| Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
| Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. = intervalo de confiança, MA = acetato de megestrol, AR = AROMASIN | ||
havia muito poucos deathsoccurring entre os grupos de tratamento para tirar conclusões em geral survivaldifferences. A curva Kaplan-Meier para o tempo até à progressão tumoral no estudo comparativo é mostrada na Figura 2.
Figura 2: O tempo para a Progressão Tumoral na ComparativeStudy de Mulheres pós-menopáusicas Com Cancro da Mama Avançado, Cuja Doença HadProgressed Após Terapia com Tamoxifeno
