Resumo
A Agência Internacional para Pesquisa sobre o Câncer (Lyon, França) concluiu recentemente que o 2,3,7,8-tetracloro-dibenzo-p-dioxina (TCDD) é um carcinogénico para os humanos. Foram poucos os estudos e avaliações de risco em seres humanos com dados quantitativos de exposição. Os autores anteriormente realizaram análises de exposição-resposta com base na exposição externa estimada de TCDD para 3538 trabalhadores químicos do sexo masculino dos EUA e encontraram uma tendência positiva para todo o câncer com a exposição cumulativa crescente. No presente estudo, foram utilizados dados de 1988 de 170 trabalhadores com exposição externa estimada e níveis séricos conhecidos de TCDD para determinar a relação entre os dois. Esta relação derivada foi utilizada para estimar os níveis séricos de TCDD ao longo do tempo para todos os 3538 trabalhadores, tendo sido realizadas novas análises de dose-resposta utilizando níveis séricos cumulativos. Uma tendência positiva (p = 0.003) foi encontrado entre os níveis séricos de TCDD cumulativos estimados e a mortalidade por cancro. Para os homens, o risco de vida em excesso (75 anos) de morrer de cancro, dado uma ingestão de TCDD de 1,0 pg/kg de peso corporal por dia, duas vezes a ingestão de base, foi estimada em 0,05–0,9% acima de um risco de morte por cancro ao longo da vida de 12,4%. Os dados desta coorte são consistentes com outra avaliação do risco epidemiológico da Alemanha e apoiam as conclusões recentes da Agência de proteção ambiental dos EUA.
Em 1997, a Agência Internacional para Pesquisa sobre o Câncer determinou que o 2,3,7,8-tetracloro-dibenzo-p-dioxina (TCDD) é um carcinogénico para os humanos (1), e, em 2001, o governo dos EUA do Programa Nacional de Toxicologia seguiram (endereço de Internet: www.niehs.nih.gov). TCDD é um multisite carcinogênico em animais; não é diretamente genotóxicos e opera em animais e seres humanos, através de uma teluretos aromáticos hidrocarbonetos de receptores presentes em muitos tecidos (1). Evidências epidemiológicas apontam para um excesso generalizado de todos os cancros, sem qualquer excesso pronunciado em locais específicos.em 1999, publicámos uma análise da exposição-resposta de 3 538 trabalhadores do sexo masculino expostos a produtos contaminados com TCDD (triclorofenol ou seus derivados) em oito fábricas químicas dos EUA (2). Exposição escores foram atribuídos a cada trabalhador para cada tarefa realizada com base em um trabalho de exposição-matriz, que por sua vez foi baseado em: 1) um nível estimado de contato com TCDD, 2) o grau de TCDD contaminação do produto em cada planta ao longo do tempo, e 3) a fração de um dia de trabalho durante o qual o trabalhador foi provavelmente em contato com a TCDD-produtos contaminados (3). A quantidade de triclorofenol (ou derivado) produzida numa instalação não foi utilizada, uma vez que não é directamente relevante para o nível de exposição, uma vez que estes três factores são tidos em conta. As pontuações de exposição foram essencialmente uma classificação relativa da exposição entre todos os trabalhadores, permitindo o cálculo de uma pontuação cumulativa da exposição e análises das tendências de exposição-resposta. Nessas análises, encontramos uma tendência positiva significativa para todos os cancros com exposição crescente.no presente estudo, utilizámos dados para 170 trabalhadores cujos níveis séricos de TCDD e valores de exposição estavam disponíveis para estimar a relação entre os valores de exposição e os níveis séricos de TCDD para todos os 3538 trabalhadores da nossa coorte. Em seguida, realizamos uma análise dose-resposta de toda a mortalidade por câncer por nível cumulativo de TCDD no soro. Por último, utilizámos a relação estimada entre o nível sérico e a ingestão de TCDD para estimar o risco de mortalidade por cancro por nível de ingestão de TCDD, em termos de picogramas por quilograma de peso corporal por dia. Esta é a métrica de exposição convencionalmente utilizada nas recomendações de saúde pública para a exposição ao TCDD.materiais e métodos para uma das oito plantas em que a nossa coorte funcionou, estavam disponíveis níveis séricos de TCDD (lípidos ajustados) para 199 trabalhadores a partir de 1988.; para fins de extrapolação para os níveis no momento da última exposição, estamos restritos a esses trabalhadores para 170 cujo 1988 níveis foram maiores do que 10 ppt, que foi tomado como a parte superior do alcance de um nível de fundo (válido para trás-extrapolação, com base na assumindo uma constante de eliminação após a exposição ocupacional, não é possível uma vez que os níveis de ter retornado para plano de fundo). Utilizar 1) a semi-vida estimada do TCDD (8.7 anos (4)), 2) a conhecida história de trabalho de cada trabalhador, 3), a uma simples farmacocinéticos modelo para o armazenamento e excreção de TCDD, e 4) os escores de exposição, para cada trabalho realizado por cada trabalhador ao longo do tempo, realizou-se uma análise de regressão em que a estimativa de TCDD nível no momento da última exposição foi modelado como uma função dos escores de exposição para estes 170 trabalhadores.considerando o grupo de 170 trabalhadores com pontuações de exposição e níveis séricos de 1988 (> 10 ppt), estimámos o nível sérico no momento da última exposição através da seguinte equação::
Aqui, y é o nível sérico, λ é a constante da taxa de eliminação de primeira ordem (com base numa semi-vida de 8,7 anos (4)), e Δt é o tempo (em anos) entre o fim da exposição e 1988. Para a extrapolação posterior, foi subtraído um nível de base assumido de 6,1 (o nível médio de 79 trabalhadores não expostos, dos quais o sangue também foi extraído em 1988 (5); o intervalo, 2,0–19,7), que foi depois adicionado novamente após a extrapolação posterior ter sido completa.
usámos um simples modelo farmacocinético de primeira ordem pela sua simplicidade e porque é amplamente utilizado na literatura, embora possam ter sido utilizados modelos farmacocinéticos mais complicados (7). Por meio da análise de sensibilidade, também analisamos os Dados assumindo uma semi-vida de 7,1 anos, uma estimativa anterior na literatura (8).uma vez estimado o coeficiente relativo aos níveis séricos e às pontuações de exposição, utilizámos esta relação para estimar os níveis séricos de TCDD ao longo do tempo, devido à exposição ocupacional (menos o nível de base) para todos os 3538 trabalhadores da nossa coorte. Usámos o mesmo Flesch-Janys et al. modelo pharmaco-cinético (6). Em seguida, integramos estes níveis séricos específicos ao longo do tempo para derivar para cada trabalhador um nível sérico cumulativo, ou “área sob a curva”, devido à exposição ocupacional. Nós adicionamos então um nível de fundo assumido de 5 ppt por ano (o nível de fundo normalmente assumido em muitos países industrializados, e nós também usamos 6.1 ppt em algumas análises; resultados variaram pouco com pequenas mudanças no nível de fundo assumido).
TCDD é construído e simultaneamente excretado durante a exposição, e depois os níveis séricos diminuem à medida que o TCDD é gradualmente excretado após a exposição. A figura 1 ilustra a relação entre os níveis séricos de TCDD ao longo do tempo e os níveis séricos cumulativos (a área sob a curva). São demonstrados os níveis séricos (ppt TCDD) de um hipotético trabalhador exposto a um nível de base de 1 pg/kg de peso corporal por dia até aos 20 anos de idade e depois exposto ocupacionalmente a 20 pg/kg de peso corporal por dia até aos 30 anos de idade.
foram realizadas análises de exposição-resposta para todas as mortes por cancro (houve 256 mortes por cancro), tendo sido assumido um nível de base de 5 DPT TCDD. As análises foram realizadas usando regressão Cox (o procedimento PHREG em software estatístico SAS) em que a variável de tempo era a idade (9). O modelo consistia de uma variável de exposição (dependente do tempo) e variáveis categóricas para a data de nascimento (quatro categorias, fixas). Os detalhes podem ser encontrados na publicação original (2).ajustamos modelos com uma variedade de métricas de exposição, incluindo o nível sérico cumulativo e o log dos níveis séricos cumulativos, com desfasamentos diferentes e exposição média. Também realizamos análises usando o nível sérico cumulativo e um modelo cúbico de curva (10) (Cinco nós; 5, 25, 50, 75, e 95 por cento), o que fornece uma curva de exposição-resposta relativamente sem restrições. Nós também montamos vários modelos com exposição cumulativa que assumiam qualquer limiar ou um modelo linear em trechos, ou uma combinação de ambos. O modelo limiar assumiu uma linha plana (sem risco crescente com o aumento da dose) para doses baixas; em seguida, em um ponto de corte estimado (o limiar), uma resposta de dose linear não constrangida começou. O modelo linear em trechos permitiu uma resposta de dose com duas peças, cada linear. Os melhores pontos de corte ou limiares para estes modelos foram escolhidos por um processo de eliminação.embora o foco da nossa análise tenha sido o TCDD, também realizámos algumas análises de dose-resposta por equivalentes tóxicos estimados (TEQs); os TEQs permitem o agrupamento de todas as dioxinas e furanos de acordo com o seu factor de equivalência tóxica (1). O TCDD foi considerado o mais tóxico de todas as dioxinas e furanos, com um fator de equivalência tóxica de 1,0. O TCDD representa cerca de 10 por cento de todos os TEQs em níveis ambientais (11), o que significa que o TCDD é considerado responsável por cerca de 10 por cento da toxicidade de todas as dioxinas e furanos. Nos nossos dados, assumimos que a exposição ocupacional era inteiramente ao TCDD, sem qualquer outra exposição ocupacional a dioxinas e furanos, com base em dados laboratoriais que indicavam que outras dioxinas e furanos não diferiam entre os nossos próprios trabalhadores e os controlos não expostos (5). Assumimos que os níveis séricos de base eram aproximadamente 50 teqpp em nossas análises de exposição-resposta, 10 vezes o nível de base de 5 ppt TCDD. Em seguida, realizamos uma análise exposição-resposta usando TEQs; isto foi equivalente a adicionar um nível de fundo de 50 ppt em vez de 5 ppt em nossa análise original.as análises de exposição-resposta em que foi utilizado o nível sérico cumulativo revelaram um coeficiente de regressão, permitindo estimar o risco por unidade de nível sérico cumulativo (de TCDD ou TEQs). Para fornecer estimativas de risco para a ingestão de TCDD (ou TEQs) por dia, usamos pressupostos padrão adotados pela Organização Mundial de Saúde (11), ou seja, que as concentrações séricas (lípidos ajustados) refletem a concentração em toda a gordura corporal; que a gordura corporal representa aproximadamente 30 por cento do peso corporal; e que, sob condições de estado estacionário, cada unidade de TCDD (ou TEQs) ingestão, em termos de picograms por quilograma de peso corporal por dia resulta em 10 unidades de picograms por grama de lipídios (equivalentemente, ppt de lipídios), ou 2 unidades de nanogramas por quilograma de peso corporal.o risco excessivo ao longo da vida, até aos 75 anos de idade, foi calculado para homens e mulheres. A nossa coorte era constituída apenas por homens, e a maioria dos dados de mortalidade por cancro para o TCDD são baseados apenas em homens. Calculámos os riscos da vida em excesso para as mulheres, assumindo que os homens e as mulheres têm os mesmos riscos relativos. No entanto, existem algumas evidências animais de efeitos específicos do sexo para o TCDD( 1), por isso a extrapolação do risco dos machos para as fêmeas para todos os cancros pode ser questionável; evidências epidemiológicas para as fêmeas é muito escassa para fornecer um guia. Foram utilizados os resultados de dois dos melhores modelos. Presumiu-se que a exposição de fundo ocorria desde o nascimento. Ajustámo-nos às causas concorrentes (12). O excesso de risco foi estimado que, para uma dose de duas vezes os níveis de fundo, que é assumido ser uma ingestão de 0,5 pg/kg de peso corporal por dia, o que, no estado estacionário, leva a um nível de cerca de 5 ppt TCDD no lípidos no sangue. Para a estimativa do risco de TEQs, assumimos uma ingestão de base de 10 pg / kg por dia, levando a cerca de 50 ppt TEQs nos lípidos sanguíneos. Antecedentes as taxas de mortalidade por todos os tipos de cancro e por todas as causas foram extraídas dos dados estatísticos vitais dos EUA para os anos de 1995-1997 (13).
resultados
a Tabela 1 apresenta algumas estatísticas descritivas para a coorte. Embora a maioria dos trabalhadores foram expostos ao TCDD por apenas alguns anos (média, 2,7), 10 por cento foram expostos por mais de 8 anos. Esta coorte foi fortemente exposta, como evidenciado pelos seus elevados níveis séricos no final da exposição. Os níveis séricos estimados para toda a coorte estavam de acordo com os níveis séricos para os 170 indivíduos para os quais tínhamos dados séricos reais. A instalação em que estes 170 indivíduos trabalhavam (planta 1) estava no meio da distribuição da exposição pela planta (2).
a estatística Descritiva para a coorte de trabalhadores químicos do sexo masculino expostos a TCDD,* Estados Unidos
| Estatística . | valor . |
|---|---|
| Não. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina; SD, desvio-padrão.
Estimados os níveis séricos foram baseados em 3,444 trabalhadores incluídos em risco conjuntos de exposição-resposta análises; 94 trabalhadores não foram incluídos em qualquer risco definido na exposição-resposta análises, porque o seu seguimento terminou em uma idade antes da idade em que o primeiro caso de câncer morreu. Todos os níveis séricos indicados neste quadro incluem um nível de base de 6, 1 ppt de TCDD.
o ano Médio que terminou foi 1989, 24 anos após o fim da exposição.
The mean year of last exposure was 1965.
Descriptive statistics for the cohort of male chemical workers exposed to TCDD,* United States
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina; SD, desvio-padrão.
Estimados os níveis séricos foram baseados em 3,444 trabalhadores incluídos em risco conjuntos de exposição-resposta análises; 94 trabalhadores não foram incluídos em qualquer risco definido na exposição-resposta análises, porque o seu seguimento terminou em uma idade antes da idade em que o primeiro caso de câncer morreu. Todos os níveis séricos indicados neste quadro incluem um nível de base de 6, 1 ppt de TCDD.
o ano Médio que terminou foi 1989, 24 anos após o fim da exposição.
o ano Médio da última exposição foi 1965.a Figura 2 mostra os níveis séricos observados e previstos de TCDD com base na regressão linear dos níveis séricos medidos nas pontuações de exposição estimadas. O coeficiente de correlação de Spearman entre o nível sérico de extrapolação para trás observado no momento da última exposição e o nível sérico previsto foi de 0, 65 para estes 170 trabalhadores (p = 0, 0001). A aplicação do coeficiente de regressão que relaciona o nível sérico com a pontuação de exposição a toda a coorte conduziu a níveis séricos estimados para cada trabalhador ao longo do tempo. Para toda a coorte, o coeficiente de correlação de Spearman entre a Pontuação da exposição cumulativa no final da exposição e o nível sérico estimado no final da exposição foi de 0, 90.
nível sérico previsto de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) (ppt) em trabalhadores químicos do sexo masculino no final da exposição Versus nível de TCDD extrapolado para trás estimado, Estados Unidos.
nível sérico previsto de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) (ppt) em trabalhadores químicos masculinos no final da exposição vs. o nível estimado de TCDD extrapolado para trás, nos Estados Unidos.
nas análises de exposição-resposta nas quais se utilizou o nível sérico cumulativo como indicador de toda a mortalidade por cancro nas análises de regressão de Cox, o modelo mais adequado utilizou o logótipo do nível sérico cumulativo (a área sob a curva) durante 15 anos. O coeficiente para este modelo foi 0.097 (erro padrão, 0.032; p = 0.003; modelo de estatística qui-quadrado = 11.3, 4 df). O modelo com um desfasamento de 15 anos para o log da exposição cumulativa encaixa-se melhor do que o modelo análogo sem lag (modelo de Estatística do Qui-quadrado = 7.5, 4 df). Também analisamos os Dados assumindo uma semi-vida de 7,1 anos (uma estimativa anterior na literatura (8)). O coeficiente de exposição-resposta resultante para níveis séricos cumulativos de TCDD (desfasados 15 anos) não mudou muito (foi 4% mais baixo).
A spline cúbica modelo, que não impõe uma forma particular na dose resposta, não proporcionar um melhor ajuste do que o modelo em que o log de cumulativa de soro ficado 15 anos (diferença em -2 log de probabilidade, estatística chi-square = 0.9, 3 df; p = 0.83), indicando que o modelo com o logótipo do soro cumulativo era razoavelmente bom. Também realizamos análises categóricas por septil do nível sérico cumulativo. Os rácios de taxa resultantes desta análise são apresentados no quadro 2. A figura 3 mostra a resposta da dose para o modelo que utilizou o log dos níveis séricos cumulativos (lagged 15 anos), juntamente com a análise categórica dos dados.
Taxa de rácios, por septile do cumulativa nível do soro (defasada de 15 anos),* a partir do categórica análises de macho química trabalhadores expostos ao TCDD,† Estados Unidos
| Cumulativa nível do soro (ppt-anos) . | razão da taxa . intervalo de confiança a 95%. | |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septiles foram escolhidos em função de o profissional cumulativa dos níveis séricos (defasada de 15 anos) de todas as pessoa falecidas para quais valores foram maiores do que 0 (algumas pessoa falecidas tiveram valores de 0, porque eles foram ficado de fora). Os indivíduos desfasados foram incluídos na categoria mais baixa. Todos os indivíduos tinham um nível de base de 6,1 ppt por ano adicionado à sua exposição profissional, até 15 anos antes do final do período de seguimento (atraso de 15 anos). O número de mortes por cancro por septil foi de 64 (incluindo desfasamento).), 29, 22, 30, 31, 32, e 48, respectivamente.
TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina.
Taxa de rácios, por septile do cumulativa nível do soro (defasada de 15 anos),* a partir do categórica análises de macho química trabalhadores expostos ao TCDD,† Estados Unidos
| Cumulativa nível do soro (ppt-anos) . | razão da taxa . intervalo de confiança a 95%. | |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septiles foram escolhidos em função de o profissional cumulativa dos níveis séricos (defasada de 15 anos) de todas as pessoa falecidas para quais valores foram maiores do que 0 (algumas pessoa falecidas tiveram valores de 0, porque eles foram ficado de fora). Os indivíduos desfasados foram incluídos na categoria mais baixa. Todos os indivíduos tinham um nível de base de 6,1 ppt por ano adicionado à sua exposição profissional, até 15 anos antes do final do período de seguimento (atraso de 15 anos). O número de mortes por cancro por septil foi de 64 (incluindo desfasamento).), 29, 22, 30, 31, 32, e 48, respectivamente.
TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina.
Enquanto o log de cumulativa de soro (defasada de 15 anos), desde que um razoável ajuste aos dados, esta exposição métrica não se encaixam muito bem como o registo da exposição cumulativa a pontuação (defasada de 15 anos), que foi usado em análises anteriores (2). A melhoria da probabilidade logarítmica entre o modelo que utilizou o soro cumulativo log e o modelo no qual se utilizou a pontuação cumulativa logarítmica de exposição foi de 3.99. A priori, seria de esperar que a abordagem actual baseada no nível sérico, uma dose biológica presumivelmente relevante, tivesse um melhor desempenho na previsão do cancro do que a nossa abordagem anterior com base nas pontuações de exposição externa. É possível que imprecisões introduzidas na estimativa da pontuação de exposição externa levaram a um ajuste pior. No entanto, ambas as métricas forneceram uma boa adequação aos dados, e a utilização da dose interna tem a vantagem de permitir que os riscos sejam avaliados em termos de unidades que possam ser utilizadas para a regulação da exposição admissível.também foram realizadas análises de exposição-resposta para as Qeet estimadas.; usamos o log de TEQ cumulativo com um atraso de 15 anos e assumimos um nível de estado estacionário de fundo de 50 ppt. Estas análises resultaram novamente numa tendência positiva significativa. O ajuste não foi tão bom quanto o modelo no qual TCDD foi usado (coeficiente de exposição-resposta = 0.134; erro padrão, 0.051; p = 0.008; modelo de estatística qui-quadrado = 9.2, 4 df).
A piecewise linear model with a single cutpoint at 40,000 TCDD ppt-years fit nearly as well as the model in which the log of cumulative serum level was used (model chi-square statistics = 12.5, 5 df and 11.3, 4 df, respectively). O modelo linear em trechos mostrou um declive crescente até 40 000 TCDD-anos séricos, após o que houve uma resposta de dose linear virtualmente plana (refletindo o recuo da resposta de dose nas doses mais elevadas (Tabela 2)). Cerca de 10 por cento da coorte tinha níveis séricos cumulativos de TCDD de mais de 40.000 ppt-anos. A adição de um componente para um modelo de limiar não melhorou o ajuste do modelo linear em trechos sem lagares (probabilidade de modelo = 12.4, 6 df).explorámos se a resposta à dose positiva observada foi consistente entre as oito plantas em estudo. Um modelo de interação com termos de interação separados para sete plantas aumentou a probabilidade do Modelo sobre o modelo que usou log soro cumulativo em um grau que se aproxima da significância estatística convencional (estatística qui-quadrado = 13.6, 7 df; p = 0.06), indicando alguma, mas não extrema, heterogeneidade entre plantas. Os coeficientes (erros padrão) para registo de cumulativa de soro em oito plantas foram 0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), e 0,21 (0.07).no que diz respeito à tendência da curva dose-resposta para retirar a cauda em doses muito elevadas, que observamos em análises categóricas e contínuas, argumentamos anteriormente (2) que as exposições podem ter sido mal estimadas para os trabalhadores expostos aos níveis mais elevados de TCDD. Alguns destes trabalhadores tiveram exposições muito curtas e elevadas durante a limpeza de um derrame. Esta medição incorrecta pode ser uma das razões para a eliminação da curva dose-resposta em doses muito elevadas. Outras possibilidades incluem um efeito de saturação, em que exposições muito elevadas não têm qualquer efeito aumentado sobre o resultado, ou uma depleção de uma população suscetível hipotética à medida que os riscos relativos aumentam, especialmente para uma doença (todos os cancros) com uma taxa de fundo elevada. Esta descida da curva a exposições muito elevadas tem sido observada noutras curvas de exposição-resposta para carcinogéneos ocupacionais, incluindo cádmio (14), radão (15), gasóleo (16) e arsénio (17). (Lubin et al. (18) argumentaram que o erro de medição pode ser responsável por este fenómeno nos dados sobre o arsénio.)
risco do tempo de Vida foi estimado supondo-se uma constante a ingestão de 1 pg/kg por dia de TCDD, acima de um fundo de 0,5 pg/kg por dia (ou 10 pg/kg por dia de TEQs, acima de um fundo de 5 pg/kg por dia de TEQs). Esta ingestão conduziria, em condições de estado estacionário, a um nível lipídico no sangue de 10 ppt TCDD (ou 100 ppt TEQs). O Japão e o Canadá recomendam níveis toleráveis de ingestão diária de 10 pg/kg por dia de TEQs, aproximadamente equivalente a uma ingestão de 1 pg / kg por dia de TCDD (1). A Organização Mundial de saúde reduziu a dose diária recomendada de dioxinas/furanos para 1-4 TEQs em 1998 (19), o que equivale a cerca de 0,1–0,4 pg/kg por dia de TCDD.os resultados das estimativas do risco excessivo ao longo da vida são apresentados no quadro 3. Quando usamos o modelo baseado no log do nível sérico cumulativo desfasado 15 anos, o risco de excesso ao longo da vida (a partir dos 75 anos de idade) para todos os cancros foi de 9 por 1000 para os homens e 8 por 1000 para as mulheres para uma exposição de TCDD de 1,0 pg/kg por dia, acima de um risco de morte por cancro de 11-12 por cento, com uma ingestão inicial de 0,5 pg/kg por dia. O modelo linear em trechos deu um menor risco de vida: 0,5 por 1000 para homens e mulheres. Estes resultados ilustram a sensibilidade das estimativas do risco excessivo na gama de doses baixas ao modelo escolhido.
as Estimativas de vida útil (com a idade de 75 anos) excesso de risco de morrer de qualquer tipo de câncer devido à exposição ao TCDD* ou TEQs* dobro os níveis de fundo, Estados Unidos
| nível de Exposição (pg/kg de peso corporal/dia), o sexo . | modelo† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
com Base em uma regressão de Cox exposição-resposta de um modelo em que a exposição é o 1) log do cumulativa nível do soro (em ppt-anos de TCDD ou TEQs) com 15 anos de atraso ou 2) cumulativa nível do soro, sem lag, e o modelo é piecewise de regressão, em que dois separados linear pistas são estimados. O risco excessivo é definido como o risco acima do risco de base. Presume-se que a exposição de base seja de 0,5 pg/kg por dia de TCDD, conduzindo a um nível sérico constante de 5 ppt TCDD, ou 5,0 pg/kg por dia de TEQs, conduzindo a um nível sérico constante de 50 ppt TEQs. TEQs são equivalências tóxicas que representam a toxicidade combinada de todas as dioxinas e furanos com base em fatores de equivalência tóxica; TCDD é a dioxina/Furano mais tóxica e tem um fator de equivalência tóxica de 1,0. Presume-se que o TCDD representa 10% de todos os TEQ.
risco de morte por cancro aos 75 anos de idade.
as Estimativas de vida útil (com a idade de 75 anos) excesso de risco de morrer de qualquer tipo de câncer devido à exposição ao TCDD* ou TEQs* dobro os níveis de fundo, Estados Unidos
| nível de Exposição (pg/kg de peso corporal/dia), o sexo . | modelo† . risco de excesso ao longo da vida Acima do pano de fundo . intervalo de confiança a 95%. | risco de fundo‡ . | modelo de Estatística do Qui-quadrado . | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
com Base em uma regressão de Cox exposição-resposta de um modelo em que a exposição é o 1) log do cumulativa nível do soro (em ppt-anos de TCDD ou TEQs) com 15 anos de atraso ou 2) cumulativa nível do soro, sem lag, e o modelo é piecewise de regressão, em que dois separados linear pistas são estimados. O risco excessivo é definido como o risco acima do risco de base. Presume-se que a exposição de base seja de 0,5 pg/kg por dia de TCDD, conduzindo a um nível sérico constante de 5 ppt TCDD, ou 5,0 pg/kg por dia de TEQs, conduzindo a um nível sérico constante de 50 ppt TEQs. TEQs são equivalências tóxicas que representam a toxicidade combinada de todas as dioxinas e furanos com base em fatores de equivalência tóxica; TCDD é a dioxina/Furano mais tóxica e tem um fator de equivalência tóxica de 1,0. Presume-se que o TCDD representa 10% de todos os TEQ.
risco de morte por cancro aos 75 anos de idade.a Tabela 3 mostra também o excesso de riscos ao longo da vida para uma exposição de 10 pg/kg por dia de TEQs, representando uma duplicação em relação aos níveis de fundo.
discussão
encontrámos um risco crescente de cancro com o aumento do nível cumulativo de TCDD no soro, em paralelo com os resultados anteriores (2) de uma relação dose-resposta positiva entre o cancro e a pontuação de exposição cumulativa (externa). Esta constatação não é surpreendente dada a correlação entre o nível sérico estimado e a pontuação de exposição externa. A importância do resultado é que ele permite a avaliação de riscos para exposições ambientais em unidades úteis para as autoridades de saúde pública: ingestão de TCDD por dia.
Como argumentamos no nosso artigo anterior (2), a resposta positiva à dose não é provável devido a outras hipotéticas exposições ocupacionais ou factores de estilo de vida. Outras exposições ocupacionais não foram consistentes entre as oito plantas que estudamos e não seria de esperar que fossem correlacionadas com a exposição cumulativa ao TCDD em todas as plantas. Além da dioxina, apenas um carcinógeno ocupacional conhecido foi identificado nesta coorte, presente em uma única planta e afetando um único e relativamente raro câncer (bexiga). A exclusão do cancro da bexiga de todos os cancros não alterou a resposta posológica positiva para os restantes cancros. Não são de esperar diferenças importantes entre trabalhadores com diferentes níveis cumulativos de exposição ao TCDD em termos de tabagismo ou de estatuto socioeconómico. Os cancros não relacionados com o tabagismo mostraram a mesma resposta posológica que os cancros relacionados com o tabagismo.tanto quanto sabemos, houve apenas uma avaliação prévia do risco baseada num estudo epidemiológico, realizado por Becher et al. numa coorte de trabalhadores químicos alemães (20). Estes autores usaram uma metodologia para estimar os níveis séricos cumulativos que eram semelhantes aos nossos. Quando uma ingestão de TCDD de 1,0 pg/kg por dia e uma latência de 10 anos foram assumidos, os seus três modelos mais adequados resultaram numa gama de riscos ao longo da vida em excesso para os homens (até aos 70 anos de idade) de 0,0013-0,0056. A nossa estimativa usando os nossos dois melhores modelos até aos 70 anos de idade (não 75 anos, como na Tabela 3) são de 0,007–0,0004 para os homens para uma ingestão de TCDD de 1,0 pg/kg por dia, na mesma faixa encontrada por Becher et al.as nossas estimativas do risco ao longo da vida dependem do modelo, como acontece frequentemente na avaliação de Riscos em níveis baixos, onde a forma da curva de resposta à dose pode ter uma grande influência. Nossa estimativa do risco de vida por idade de 75 anos usando um modelo linear em trechos ao invés do log da dose cumulativa é uma ordem de magnitude menor (0.0005 vs. 0.009). Embora ambos os modelos encaixem os dados razoavelmente bem, o modelo linear em trechos pode ser preferível ao modelo log cumulativo de dose porque este último é constrangido a ter o seu maior declive em doses baixas. Este declive elevado prevê grandes aumentos das taxas de cancro para pequenos aumentos da dose na região de dose baixa, o que pode ser irrealista. Os resultados baseados em ambos os modelos suportam um risco de excesso ao longo da vida da ordem de 10-3-10-2 para uma exposição ambiental ao TCDD (ou TEQs) a dois níveis de base. Esta estimativa apoia um projecto recente de avaliação dos riscos para a dioxina, elaborado pela Agência de protecção do ambiente, que apresenta estimativas semelhantes do risco excessivo ao longo da vida a níveis elevados de exposição ambiental (endereço Internet: www.epa.gov/ncea/dioxin.htm).
Há uma série de limitações à nossa abordagem, que introduziu imprecisão. Por exemplo, usamos uma estimativa constante da semi-vida para o TCDD; na prática, a semi-vida é provável que varie em função do peso corporal, sobre o qual tínhamos dados limitados. Mais importante, Nós estávamos restritos a uma amostra de 170 pessoas em uma planta química para estimar a relação entre a pontuação de exposição e o nível sérico, e esses trabalhadores podem não ter sido representativos de todos aqueles no estudo. O histórico de trabalho nesta planta não foi tão detalhado como em algumas outras plantas, o que prejudicou o desenvolvimento original das Pontuações de exposição externa nesta planta. Esta limitação, por sua vez, introduziu imprecisão ao estimar a relação entre os níveis séricos e as pontuações de exposição nesta planta, o que afectou a exactidão da estimativa dos níveis séricos a partir das Pontuações de exposição em todas as outras plantas. No entanto, os níveis séricos cumulativos revelaram-se um preditor razoavelmente bom do cancro e proporcionaram uma adequação razoável aos dados. Além disso, a utilização de níveis séricos cumulativos permitiu-nos estimar o risco em unidades de ingestão (picogramas por quilograma por dia) que, ao contrário das Pontuações de exposição externa, são úteis para a saúde pública e para os organismos reguladores.os trabalhadores que estudámos estavam fortemente expostos ao TCDD e tinham, em média, níveis de exposição superiores em três ordens de magnitude ao nível de fundo (1.589 ppt no momento da última exposição contra 5-10 ppt). No entanto, a média foi dominada por aqueles trabalhadores no top 10 por cento da distribuição de exposição. O nível médio estimado no momento da última exposição foi consideravelmente inferior, 98 ppt. Um bom número de indivíduos apresentou níveis de exposição estimados relativamente baixos. Na nossa coorte, os percentis 5, 10 e 25 dos níveis séricos estimados no momento da última exposição foram 18, 21 e 37 ppt, respectivamente. Dado que um número significativo de indivíduos tinha níveis de exposição apenas várias vezes superiores aos do passado, a extrapolação dos nossos dados de exposição-resposta para estimar o risco aos níveis de fundo pode não ser considerada razoável. No entanto, a forma da curva geral dose-resposta foi ainda impulsionada pelos trabalhadores com as exposições mais elevadas que tinham taxas de cancro mais elevadas. Este dilema é típico em muitas avaliações de risco.os dados obtidos em animais, principalmente em ratos, não fornecem provas consistentes sobre se a resposta carcinogénica ao TCDD tem um limiar com doses baixas (19). Nos nossos próprios dados, modelos com limiares (assumindo que não há aumento de risco em doses baixas) não se encaixavam tão bem como modelos sem eles.
Note que, em nossos dados, o risco relativo (razão de taxa) de câncer devido a uma duplicação da exposição de fundo, ao longo de uma vida de 75 anos, é muito pequeno, variando de 1.005 a 1.07. No entanto, este pequeno risco relativo é suficiente para resultar em riscos ao longo da vida em excesso na ordem de 10-2 ou 10-3 de morrer de câncer, porque o risco de fundo de mortalidade por câncer por idade de 75 anos é elevado (12 por cento).os resultados da nossa exposição-resposta, em conjunto com resultados semelhantes de uma coorte alemã (20), apoiam a recente avaliação dos riscos da dioxina por parte da Agência de protecção ambiental. A utilização de dados em seres humanos para a avaliação dos riscos, quando estão disponíveis estimativas quantitativas da exposição, oferece vantagens em relação aos dados em animais na estimativa dos riscos para os seres humanos, evitando as incertezas envolvidas na extrapolação dos roedores para os seres humanos (21). No nosso caso, tivemos a sorte de ter dados razoavelmente bons para estimar a exposição humana, superiores aos disponíveis em muitos estudos epidemiológicos; fomos capazes de aproveitar a longa semi-vida do TCDD nos seres humanos e a disponibilidade de níveis séricos de TCDD em uma amostra de nossa coorte.reprint requests to Dr. Kyle Steenland, Robert A. Taft Laboratories, National Institute for Occupational Safety and Health, Centers for Disease Control and Prevention, 4676 Columbia Parkway, Cincinnati, OH 45226-1998 (e-mail: [email protected]).
os autores reconhecem os Drs. Sue Nowlin e Amy Feng, que forneceram ajuda valiosa na programação. Comentários valiosos sobre o manuscrito foram recebidos dos Drs. Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas, e Kenny Crump.
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