Relação Temporal Entre a vacina MMR Deficiência e Outros Tumorigenic Eventos

MMR defeitos estão entre as primeiras alterações detectáveis no câncer propensas tecidos-alvo de LS indivíduos. Ressecções intestinais para grandes ou pequenas de câncer de intestino a partir de LS mutação operadoras apresentar lesões denominado MMR-deficiente cripta focos com uma frequência de um foco por 1 cm2 de nontumorous mucosa, contra nenhum em não-LS controle de pacientes. A proteína MMR está ausente e a MSI está presente nessas lesões, indicando inactivação do gene MMR bialélico. A abundância de focos de cripta com deficiência em MMR contrasta com o baixo número de adenomas ou carcinomas observados em LS e sugere que a maioria das lesões não progridem para malignidade. Nos pólipos colorectais de portadores de mutação genética MMR, a prevalência de deficiência de MMR aumenta com o tamanho e a displasia dos pólipos adenomatosos, de 67% em adenomas com displasia de baixo grau para 100% em adenomas com displasia de alto grau; esta última frequência é semelhante aos carcinomas colorectais. Os pólipos hiperplásicos de indivíduos LS raramente (< 5%) apresentam defeitos MMR e o seu potencial maligno é considerado baixo. In analogy to colorectal tumorigenesis, the prevalence of MMR defects increases with endometrial tumor progression in LS. A diminuição da expressão proteica MMR tem sido relatada para ocorrer em 7% no endométrio normal, 40% em hiperplasia simples, e ∼ 100% em hiperplasia complexa com ou sem atipia e igualmente no carcinoma do endométrio; as frequências de MSI são um pouco mais baixas.

As observações de focos crípt deficientes em MMR abundantes sem progressão para tumores visíveis, por um lado, e desenvolvimento de adenomas sem inactivação do gene MMR bialélico, por outro, implicam a necessidade de outros eventos oncogénicos para além da deficiência de MMR. Como mencionado anteriormente, as alterações de metilação do DNA podem ser Eventos iniciais na tumorigénese. Metilação Promotora de SFRP1 e SLC5A8 pode formar defeitos de campo na mucosa colônica histologicamente normal de indivíduos LS. Estudos sobre casos esporádicos revelaram hipermetilação frequente de promotores SFRP1 e SLC5A8 em focos crípticos aberrantes, as primeiras lesões morfológicas detectáveis de tumorigénese colorectal que normalmente não possuem mutações APC, e a metilação é acompanhada pela diminuição da expressão das proteínas correspondentes. O gene de reparação MGMT que codifica O6-metilguanina DNA metiltransferase é um outro gene cuja perda de expressão, geralmente por metilação Promotora, pode formar defeitos de campo na mucosa normal a partir de LS e casos esporádicos. A incapacidade resultante para processar adutos mutagénicos de metilo pode desencadear transformação celular induzindo mutações em genes relacionados com o cancro, tais como KRAS, ou inactivando os genes MMR por mutações ou metilação Promotora. Foi postulado que a tolerância à metilação devido a defeitos no campo MGMT pode iniciar cancro esporádico ou LS associado a MSI-colorectal antes da deficiência em MMR. Uma vez que, no entanto, não existem estudos disponíveis que tivessem examinado as lesões mais antigas (criptas aberrantes) tanto para a MMR como para as anomalias da metilação, continua por esclarecer quais as aberrações que vêm em primeiro lugar.

mutações de APC, um importante guardião da tumorigénese do cólon, são conhecidas por ocorrer precocemente na tumorigénese do cólon; portanto, este gene tem sido usado em estudos que abordam a relação temporal entre defeitos MMR e outros eventos moleculares. Investigações em ratinhos heterozigóticos para a mutação Apc Min e neutralizações para genes MMR seleccionados (Min/+, Msh2 −/− e Min/+, Mlh1 −/− ratinhos) demonstram que a deficiência de MMR altera o espectro de alterações da Apc somáticas a partir de LOH, o segundo hit habitual, para apontar mutações, sugerindo que a deficiência de MMR exerce o seu efeito antes da Apc. Por outro lado, a comparação dos espectros de mutação APC em cancros esporádicos do cólon MSI e MSS não conseguiu identificar nos tumores anteriores qualquer excesso claro de alterações características dos defeitos MMR, tais como envolvimento preferencial de sequências repetidas, sugerindo que a deficiência de MMR ocorre após mutações APC. Em conjunto, os estudos realizados até à data têm permanecido conflitantes ou inconclusivos numa tentativa de determinar a ordem cronológica dos defeitos MMR em relação a outros eventos moleculares na tumorigénese multi-passo.