efeitos secundários

os seguintes tópicos também são discutidos em pormenor na secção Advertências e precauções:

• Relacionadas com a Perfusão Reações e Reações de Hipersensibilidade
• Infecções
• Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva
• Lesão Hepática

Ensaios Clínicos Experiência

como os ensaios clínicos são realizados sob amplamente variadas condições reações adversas de taxas observadas nos ensaios clínicos de uma droga não pode ser diretamente comparado aos índices em ensaios clínicos de outra droga, e podem não refletir as taxas observadas na prática.os dados abaixo descritos reflectem a exposição ao ENTIVIO em 3.326 doentes e voluntários saudáveis em ensaios clínicos, incluindo 1. 396 expostos durante mais de um ano e 835 expostos durante mais de dois anos.

os dados de segurança descritos na Tabela 2 são derivados de quatro ensaios controlados de Fase 3 (ensaios UC I e II, e ensaios CD I e III); são incluídos os dados de doentes que receberam tratamento aberto com ENTIVIO nas semanas 0 e 2 (antes da entrada no ensaio UC II e no ensaio CD III) e nas semanas 6 a 52 (não respondedores na semana 6 do ensaio I e no ensaio CD I).nestes ensaios, 1. 434 doentes receberam 300 mg de ENTIVIO até 52 semanas e 297 doentes receberam placebo até 52 semanas. Destes, 769 doentes apresentavam colite ulcerosa e 962 doentes apresentavam doença de Crohn. Os doentes foram expostos durante uma duração média de 259 dias (ensaios I e II) e 247 dias (ensaios I e III de CD).foram notificadas reacções adversas

em 52% dos doentes tratados com ENTIVIO e 45% dos doentes tratados com placebo (ensaios UC I e II: 49% com ENTIVIO e 37% com placebo; ensaios CD I e III: 55% com ENTIVIO e 47% com placebo). Foram notificadas reacções adversas graves em 7% dos doentes tratados com ENTIVIO em comparação com 4% dos doentes tratados com placebo (UCTrials I e II: 8% com ENTIVIO e 7% com placebo; ensaios CD I e III: 12% com ENTIVIO e 9% com placebo).

As reacções adversas mais frequentes (relatados por ≥3% dos pacientes tratados com ENTYVIO na UC Ensaios I e II e CD Ensaios I, ii e III, combinado grupo e ≥1% maior que o combinado grupo placebo) foram nasofaringite, cefaléia, artralgia, náuseas, febre, infecção do trato respiratório superior, fadiga, tosse, bronquite, gripe, dor nas costas, erupção cutânea, prurido, sinusite, dor orofaríngea e dor nas extremidades (Tabela 2).

Tabela 2. Adverse Reactions in ≥3% of ENTYVIO-Treated Patients and ≥1% Higher

%

Adverse Reaction	ENTYVIO† (N=1434)	Placebo‡ (N=297)
Nasopharyngitis	13%	7%
Headache	12%	11%
Arthralgia	12%	10%
Nausea	9%	8%
Pyrexia	9%	7%
Upper respiratory tract infection	7%	6%
Fatigue	6%	3%
Cough	5%	3%
Bronchitis	4%	3%
Influenza	4%	2%
Back pain	4%	3%
Rash	3%	2%
Pruritus	3%	1%
Sinusitis	3%	1%
Oropharyngeal pain	3%	1%
Pain in as extremidades	3%
* os dados dos doentes que receberam tratamento aberto com ENTIVIO nas semanas 0 e 2 (antes da entrada no ensaio UC II e ensaio CD III) e das semanas 6 a 52 (não respondedores na semana 6 do ensaio UC I e ensaio CD I) estão incluídos. † doentes que receberam ENTIVIO durante 52 semanas. ‡ doentes que receberam placebo até 52 semanas.

de dados de Segurança para os pacientes (n=279) na UC Ensaios I e II e CD Ensaios I, ii e III, que recebeu ENTYVIO nas Semanas 0 e 2 e, em seguida, foram randomizados para placebo na Semana 6 para até 52 semanas, e para os pacientes (n=416) no CD de Avaliação II, um de 10 semanas a doença de Crohn julgamento, são semelhantes aos listados na Tabela 2.reacções relacionadas com a perfusão e reacções de hipersensibilidade

reacções graves relacionadas com a perfusão e reacções de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, foram notificadas após administração de ENTIVIO em ensaios clínicos . Na UC Ensaios I e II e doença de Crohn Ensaios I, ii e III, um caso de anafilaxia foi relatada por uma doença de Crohn paciente durante a segunda infusão (sintomas relatados foram dispnéia, broncoespasmo,urticária, rubor, erupção cutânea e aumento da pressão arterial e frequência cardíaca) e foi gerido com a descontinuação da infusão e o tratamento com anti-histamínico e hidrocortisona intravenosa.nos ensaios I e II e CD I e III, 4% dos doentes tratados com ENTIVIO e 3% dos doentes tratados com placebo apresentaram uma reacção relacionada com a perfusão (IRR). As mais freqüentemente observadas TIR em pacientes tratados com ENTYVIO (relatados em mais do que duas vezes) foram náuseas, dor de cabeça, prurido, tontura, fadiga, relacionadas com a perfusão de reação, febre, urticária e vômitos (cada uma destas reações adversas ocorreu no <1% em todos os pacientes tratados com ENTYVIO) e nenhuma reação adversa relatada ocorreu a uma taxa acima de 1%. Estas reacções ocorreram geralmente nas primeiras duas horas após a perfusão e resolveram-se sem tratamento ou após tratamento com anti-histamínicos e/ou hidrocortisona IV. Menos de 1% dos doentes tratados com ENTIVIO tinham irritações avaliadas pelo investigador como graves, tendo ocorrido irritações que requereram a interrupção do tratamento do estudo em <1%.

em ensaios clínicos, em doentes com ligeiras reacções de irritação ou hipersensibilidade, os médicos foram autorizados a pré-tratar com o tratamento médico padrão (por exemplo, anti-histamínicos, hidrocortisona e/ou acetaminofeno) antes da perfusão seguinte.infecções

infecções

nos ensaios I e II e nos ensaios I e III de CD, a taxa de infecções foi de 0, 85 por doente-ano nos doentes tratados com ENTIVIO e 0.7 por doente-ano nos doentes tratados com placebo . As infecções consistiram principalmente em nasofaringite, infecção do tracto respiratório superior, sinusite e infecção do tracto urinário. Dois por cento dos pacientes interromperam o ENTIVIO devido a infecções.nos ensaios I e II e CD I e III, a taxa de infecções graves foi de 0, 07 Por doente-ano em doentes tratados com ENTIVIO e de 0, 06 por doente-ano em doentes tratados com placebo. As infecções graves foram mais frequentes nos doentes com doença de Crohn do que nos doentes com colite ulcerosa, e os abcessos anais foram a reacção adversa grave mais frequentemente notificada nos doentes com doença de Crohn. Ao longo de 48 meses, não houve aumento na taxa de infecções graves.em ensaios de extensão de longo prazo controlados e abertos em adultos tratados com ENTIVIO, foram notificadas infecções graves, incluindo abcesso anal, sepsia (algumas fatais), tuberculose, salmonella sepsis, Listeria meningite, giardiose e colite citomegaloviral.nos ensaios I e II e CD I e III, foi notificada sépsis, incluindo sépsis bacteriana e choque séptico, em quatro dos 1434 doentes (0, 3%) tratados com ENTÍVIO e em dois dos 297 doentes tratados com placebo (0, 7%). Durante estes ensaios, dois doentes com doença de Crohn tratados com ENTIVIO morreram devido à ocorrência de septicemia ou choque séptico; ambos os doentes tiveram comorbidades significativas e um complicado curso hospitalar que contribuiu para as mortes. Num ensaio aberto de extensão a longo prazo, foram notificados casos adicionais de sépsis (alguns fatais), incluindo sépsis bacteriana e choque séptico. A taxa de septicemia em doentes com colite ulcerativa ou doença de Crohn tratados com ENTYVIO foi de dois por 1000 doentes-ano.em ensaios clínicos, todos os doentes foram submetidos a Rastreio de tuberculose. Um caso de tuberculose pulmonar latente foi diagnosticado durante os ensaios controlados com ENTYVIO. Foram diagnosticados outros casos de tuberculose pulmonar durante o ensaio aberto. Todos estes casos observados ocorreram fora dos Estados Unidos, e nenhum dos pacientes teve manifestações extrapulmonares.foram notificados casos de aumento das transaminases e/ou bilirrubina em doentes tratados com ENTIVIO . Nos ensaios I, II e CD I e III, três doentes notificaram reacções adversas graves da hepatite, manifestadas como transaminases elevadas com ou sem bilirrubina elevada e sintomas consistentes com hepatite (por exemplo, mal-estar, náuseas, vómitos, dor abdominal, anorexia). Estas reacções adversas ocorreram após duas a cinco doses de ENTIVIO; no entanto, com base na informação de casos notificados, não está claro se as reacções indicaram etiologia induzida pelo fármaco ou auto-imune. Todos os doentes recuperaram após interrupção da terapêutica com alguns doentes que necessitavam de tratamento com corticosteróides. Em ensaios controlados, a incidência de elevações da ALT e AST ≥3x o LSN foi<2% em doentes tratados com ENTIVIO e em doentes tratados com placebo. No ensaio aberto, foi observado um caso adicional de hepatite grave.

Neoplasias

Na UC Ensaios I e II e CD Ensaios I, ii e III, neoplasias (excepto de displasia e carcinoma basocelular) foram relatados em seis de 1,434 (0.4%) pacientes tratados com ENTYVIO, incluindo câncer de cólon (n=2), carcinoma de células de transição (n=1), o câncer de mama (n=1), tumor carcinóide do apêndice (n=1) e carcinoma de células escamosas (n=1). Foi notificada neoplasia maligna num dos 297 doentes (0, 3%) tratados com placebo (carcinoma de células escamosas).as doenças malignas (excluindo displasia e carcinoma das células basais) observadas durante o ensaio de extensão a longo prazo em curso, aberto, incluíram linfoma de células B, cancro da mama, cancro do cólon, neoplasia hepática maligna, neoplasia maligna do pulmão, melanoma maligno, cancro do pulmão de carcinoma primário da neuroendocrina, cancro renal e carcinoma de células escamosas. Globalmente, o número de neoplasias nos ensaios clínicos foi pequeno; no entanto, a exposição a longo prazo foi limitada.não existem dados sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas vivas em doentes a receber ENTIVIO.num estudo controlado com placebo em voluntários saudáveis, 61 indivíduos receberam uma dose única de ENTIVIO 750 mg (2, 5 vezes a dose recomendada) e 62 indivíduos receberam placebo, seguida de vacinação intramuscular com antigénio de superfície da hepatite B e vacina oral contra a cólera. Após a vacinação intramuscular com três doses de antigénio de superfície da hepatite B recombinante, os tratados com ENTIVIO não apresentaram taxas mais baixas de imunidade protectora ao vírus da hepatite B. No entanto, os expostos ao ENTIVIO apresentaram taxas de seroconversão mais baixas e títulos anti-cólera relativamente ao placebo após receberem as duas doses de uma vacina contra a cólera oral morta. Desconhece-se o impacto noutras vacinas orais e nas vacinas nasais em doentes.imunogenicidade imunogenicidade

tal como com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência observada de positividade em anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) num ensaio pode ser influenciada por vários factores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseamento das amostras, a altura da colheita das amostras, os medicamentos concomitantes e a doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos ao vedolizumab nos estudos abaixo descritos com a incidência de anticorpos noutros estudos ou a outros produtos pode ser enganadora.

nos ensaios UC I, II e CD I e III, em doentes que receberam ENTIVIO, a frequência de anticorpos detectada em doentes foi de 13% às 24 semanas após a última dose do fármaco em estudo (mais de cinco semi-vidas após a última dose). Durante o tratamento, 56 de 1. 434 (4%) dos doentes tratados com ENTIVIO apresentaram anticorpos anti-vedolizumab detectáveis em qualquer altura durante as 52 semanas de tratamento contínuo. Nove dos 56 doentes foram persistentemente positivos (em duas ou mais visitas de estudo) para o anticorpo anti-vedolizumab e 33 dos 56 doentes desenvolveram anticorpos neutralizantes do vedolizumab. Entre oito destes nove indivíduos com anticorpos antivedolizumab persistentemente positivos e dados disponíveis sobre a concentração de vedolizumab, seis tinham concentrações indetectáveis e dois tinham concentrações reduzidas de vedolizumab . Nenhum dos nove indivíduos com anticorpos anti-vedolizumab persistentemente positivos atingiu remissão clínica nas semanas 6 ou 52 nos ensaios controlados.

experiência pós-comercialização

as seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de ENTIVIO. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

doenças do sistema imunitário: anafilaxia

leia toda a informação de prescrição da FDA para o Entivio (Vedolizumab para injecção, para uso intravenoso)