local de Estudo e sujeitos a triagem

os ensaios Clínicos foram realizados no Centro de Pesquisas Clínicas da Universidade de Michigan, Hospitais, com aprovação do Conselho de Revisão Institucional para a realização de Estudos Envolvendo seres Humanos e da Administração de Alimentos e medicamentos. Foi obtido o consentimento informado de cada assunto.os indivíduos foram avaliados de acordo com a idade, peso e capacidade para cumprir os protocolos. Eles foram rastreados para a saúde / doença, e o uso de medicamentos, álcool e tabaco. O sangue foi avaliado para o equilíbrio electrolítico, função renal e hepática e morfologia e lípidos sanguíneos. A entrada necessária em concentrações para o estudo do mecanismo foram 5.18 mmol l−1 (>200 mg dl−1) de colesterol total, de 4,14 mmol l−1 (>160 mg dl−1) de lipoproteínas de baixa densidade do colesterol (LDL-colesterol) e 3.39 mmol l−1 (⩽300 mg dl−1) triglicéridos. Para o estudo de longo prazo, colesterol total foi necessário para ser 5.18–7.77 mmol l−1 (200-300 mg dl−1), LDL-colesterol 3.37 mmol l−1 (>130 mg dl−1) e triglicérides 4.52 mmol l−1 (⩽400 mg dl−1). As mulheres em idade fértil foram avaliadas quanto à gravidez e instruídas no sentido de utilizarem o controlo da natalidade durante o estudo.dos 12 indivíduos, oito eram mulheres com idade média de 39, 5 (intervalo, 29–59) anos, colesterol total médio 6, 48 (intervalo, 5, 57-7).51) mmol l−1 (250 (intervalo, 215−290) mg dl–1) e peso médio 79, 3 (intervalo, 58, 3-116, 3) kg. Os valores correspondentes para os quatro homens foram de 36,5 (gama, 34-40) anos, 6.60 (5.57–7.64) mmol l−1 (255 (gama, 215-295) mg dl−1) colesterol total e de 94,5 (gama, 84.5–106.8) kg.houve quatro fases de estudo de 1 semana, com um período de washout de 1 semana entre as fases. Em cada fase—administrada de acordo com um desenho aleatório, único-cego, cruzado—os indivíduos consumiram 250 ml de uma sobremesa de gelatina sem açúcar contendo 5 g de HPMC (fases de ensaio) ou nenhum HPMC (fase de placebo). A sobremesa de gelatina foi consumida durante o café da manhã, almoço e jantar, para um total de 15 g de HPMC por dia durante cada fase de teste.

viscosidades (medidas de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos, 2003) do sobremesa de gelatina a partir das quatro fases foram: gelatina placebo (0, 3 cP), HPMC de viscosidade média (3915 cP), HPMC de alta viscosidade (22 703 cP) e HPMC de viscosidade ultra-elevada (63 030 cP). Todos os produtos HPMC (a Dow Chemical Company, Midland, MI, EUA) eram de qualidade alimentar e respeitavam a monografia hipromelose Tipo 2208 (Farmacopeia dos Estados Unidos, 2003).a ingestão de alimentos foi controlada ao longo de todo o estudo do mecanismo para garantir que a única diferença alimentar entre os grupos era a presença ou ausência de HPMC. Os indivíduos comeram todas as refeições no centro Geral de Pesquisa Clínica, selecionando refeições correspondentes à sua dieta habitual. Na primeira semana de estudo, todos os alimentos consumidos foram inventariados. Em fases subsequentes, os tipos e quantidades de alimentos consumidos foram reproduzidos.nos dias 1 e 8 de cada fase, após jejum nocturno, foram medidos o peso, os sinais vitais e os lípidos séricos. Os electrólitos, a função hepática e renal e a morfologia sanguínea foram medidos nos primeiros e Últimos Dias de estudo.

o efeito do HPMC na absorção de gordura foi estudado através da medição do teor de gordura fecal. Durante as fases de placebo e ultra-viscosidade, todos os indivíduos completaram uma recolha de fezes de 72-h nos dias 5, 6 e 7.

estudo de Longo prazo

De 40 temas, 20 eram mulheres, com média de idade de 41,6 (gama, 27.3–em 55,9) anos, com média de sérica de colesterol total 5.96 (gama, 5.43–6.48) mmol l−1 (230.0 (gama, 209.8–250.2) mg dl−1), com média de LDL-colesterol 4.05 (intervalo 3.57–4.53) mmol l−1 (156.4 (intervalo 137, 9–174, 9) mg dl–1) e peso médio 75, 3 (intervalo 59, 8-90, 8) kg. Os valores correspondentes para os 20 homens foram 38.3 (gama, 25.9–50.3) anos, 6.05 (gama, 5.46–6.63) mmol l−1 (233.4 (gama, 210.9–255.9) mg dl−1) colesterol total, 4.26 (gama, 3.74–4.78) mmol l−1 (164.4 (gama, 144.4–184.4) mg dl−1) LDL-colesterol e 87.9 (gama, 75.7–101.1) kg de peso.duas doses, 5 e 15 g de HPMC de viscosidade ultra-elevada, foram comparadas com placebo para redução do colesterol em indivíduos ligeiramente hipercolesterolémicos, utilizando um desenho paralelo Aleatório, com dupla ocultação, controlado com placebo. A HPMC foi administrada numa bebida de chocolate quente com pequeno-almoço (grupos de tratamento de 5 e 15 g de dia−1) e em biscoitos de melaço-açúcar com almoço e jantar (grupo de tratamento de 15 g de dia−1). A formulação do cookie está detalhada em Swidan et al. (1996).

O número de indivíduos em cada grupo de tratamento foi determinado por cálculos de potência baseados na eficácia esperada para reduzir o colesterol nas duas doses (estimada em ∼1% Por g de HPMC por dia) e nos coeficientes de variação previamente observados nos dados de colesterol total. Embora os cálculos de potência indicassem que cinco indivíduos seriam suficientes, foram incluídos 10 para o grupo de 15 g HPMC por dia e 10 para o grupo placebo, a fim de ter em conta a menor taxa de hidratação do HPMC nos cookies e a duração do estudo. Foram incluídos vinte indivíduos para o grupo de 5 g de HPMC por dia, uma vez que se esperava que o efeito de redução do colesterol fosse mais modesto.

a bebida de chocolate quente contendo 5 g de HPMC não foi aceite pelos indivíduos, que imediatamente reclamaram veementemente sobre a sua não palatabilidade e ameaçaram abandonar o estudo no final da semana 1. Subsequentemente, foi invocado um período de washout de 1 semana para todos os indivíduos (semana 2) e, a partir da semana 3, todos os sujeitos de teste receberam a formulação de cookie HPMC de 5 g em vez da bebida de chocolate quente HPMC de 5 g ao pequeno-almoço. Os indivíduos que receberam o placebo foram transferidos para um cookie placebo em vez do chocolate quente placebo para manter a cegueira. Não houve queixas subsequentes relativas à palatabilidade. O Protocolo para o estudo a longo prazo é apresentado no quadro 1.

O estudo de longo prazo foi um ambulatório de estudo, com assuntos de relatórios diários para pegar sua mistura de bebida (semana 1), cookies (semanas 1, 3-8) e os formulários. Os indivíduos consumiram as refeições habituais juntamente com as formulações do estudo. Os diários de alimentação e exercício foram gravados 1 semana antes do estudo e durante as semanas 1, 4 e 8. A conformidade com o consumo das formulações de ensaio foi avaliada diariamente.a análise de amostras e o questionário foram realizados nos laboratórios clínicos dos Hospitais da Universidade de Michigan, utilizando um método validado que exibia uma variação de 1% na concentração de colesterol total (CT) dentro da amostra, e 2,2% de variação entre os dias. O C-LDL foi calculado a partir do CT, do colesterol das lipoproteínas de alta densidade (C-HDL) e das concentrações de TG utilizando a fórmula:

Fezes coleções foram analisadas pela Mayo Clinic (Rochester, MN, EUA), utilizando um NMR baseado no procedimento envolvendo micro-ondas secagem, seguido por estimativa da percentagem de sólidos e percentual de gordura através de análise de sinal dos restantes protões (Van de Kamer, 1958). Em comparação com o método gravimétrico padrão estabelecido, os valores para a percentagem de teor de matéria sólida e de matéria gorda diferiram de 2% e 6%, respectivamente.os questionários relativos aos efeitos adversos foram completados no dia 1 de ambos os ensaios, no dia 7 de cada fase do estudo do mecanismo e no dia 7 durante as semanas 1, 3 e 6 do estudo a longo prazo. Assuntos marcou dor de cabeça, palpitações, tonturas, inchaço, desconforto gastrointestinal, cólicas abdominais, diarréia e flatulência, como segue: nenhum efeito (0), leve efeito (1=menos do que 30 min, 2=mais de 30 min), efeito moderado (3=menos do que 30 min, 4=mais de 30 min) e de efeitos graves (5=menos do que 30 min e 6=mais de 30 min). Foi também previsto espaço para os indivíduos registarem outros efeitos adversos.o número e a consistência do movimento intestinal foram notificados nos dias 5, 6 e 7 do placebo e nas fases de viscosidade ultra-elevada do estudo do mecanismo. A consistência do movimento intestinal foi marcada da seguinte forma: 1 (líquido), 2 (fezes moles, fragmentadas), 3 (fezes moles mas contínuas), 4 (fezes firmes) ou 5 (dificuldade de passagem devido à rigidez).

análise estatística

no estudo do mecanismo, todas as medidas, exceto gordura fecal, foram testadas para diferenças significativas com a análise de medidas repetidas de variância (Superanova, conceitos Abacus, Berkeley, CA, EUA) usando o compromisso de Tukey como um teste post hoc. Os dados fecais de gordura foram analisados com o teste t emparelhado.

no estudo a longo prazo, os dados foram tratados com univariato (por exemplo, a estatística F não ajustada) e multivariato (por exemplo, Wilks Lambda) análise de medidas repetidas de variância utilizando um pacote de análise estatística SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). As duas abordagens deram resultados semelhantes. Os factores analisados foram a semana (dentro do indivíduo) e o grupo de tratamento, o sexo e a idade (entre indivíduos). As hipóteses nulas foram de que não existiam interações semana a Semana, Semana por sexo, semana por idade ou semana por grupo.todas as diferenças foram consideradas significativas ao nível de confiança de 95%.