Keppra XR(comprimidos de libertação prolongada de Levetiracetam): utilizações, posologia, efeitos secundários, interacções, Aviso

farmacologia clínica

mecanismo de Acção

o (s) mecanismo (s) preciso pelo qual o levetiracetam exerce o seu efeito antiepiléptico é Desconhecido. A actividade antiepiléptica do levetiracetam foi avaliada numa série de modelos animais de crises epilépticas. O Levetiracetam não inibiu as únicas seizurasinduzidas pela estimulação máxima com corrente eléctrica ou diferentes quimoconvulsivantes e mostrou apenas uma actividade mínima na estimulação submaximal e nos testes de limiar. No entanto, observou-se protecção contra a actividade secondariligeneralizada de crises focais induzidas pela pilocarpina e pela cainicacida, dois quimioconvulsivantes que induzem convulsões que imitam algumas características de crises parciais complexas humanas com generalização secundária. O Levetiracetamalso apresentou propriedades inibitórias no modelo de acendimento em ratos, anotermodel de crises parciais complexas do ser humano, tanto durante o desenvolvimento da acendalha como no estado completamente aceso. O valor preditivo destes modelos animais para tipos específicos de epilepsia humana é incerto.

In vitro e in vivo e gravações de epileptiform atividade do hipocampo têm mostrado que levetiracetam inibe o disparo explosão sem affectingnormal excitabilidade neuronal, sugerindo que levetiracetam pode selectivelyprevent hypersynchronization de epileptiform disparo explosão e a propagação da atividade de apreensão.

Levetiracetam em concentrações até 10 µM não demonstrou afinidade para uma variedade de receptores conhecidos, tais como os associados às benzodiazepinas, GABA(ácido gama-aminobutírico), glicina, NMDA (N-metil-D-aspartato), locais de recaptação e sistemas de segundo mensageiro. Além disso, os estudos in vitro não conseguiram encontrar um efeito do levetiracetam nas correntes neuronais de sódio ligadas à voltagem ou T-typecálcicas e o levetiracetam não parece facilitar directamente a neurotransmissão glicabaérgica. No entanto, estudos in vitro demonstraram que o Levetiracetam se opõe à actividade de moduladores negativos das correntes associadas à GABA – andglycina e inibe parcialmente as correntes do cálcio do tipo N nas células ineuronais.foi descrito um local de ligação saturado e estereoselectiveneuronal no tecido cerebral do rato para o levetiracetam.Dados experimentais indicam que este local de ligação é a proteína SV2A da vesícula sináptica, que se pensa estar envolvida na regulação da exocitose da vesícula.Embora molecular significado de levetiracetam ligação para synapticvesicle proteína SV2A não é compreendido, levetiracetam e relacionados analogsshowed uma ordem de afinidade para SV2A que se correlacionou com a potência oftheir antiseizure atividade em audiogenic apreensão propensas ratos. Estas conclusões sugerem que a interacção do levetiracetam com a proteína SV2A pode contribuir para o mecanismo de Acção antiepiléptico do medicamento.

farmacodinâmica

efeitos no intervalo QTc

espera-se que os efeitos do KEPPRA XR no prolongamento QTc sejam os mesmos que o KEPPRA de libertação imediata. O efeito do releaseKEPPRA imediato no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado num cruzamento aleatorizado, em dupla ocultação,controlado com placebo (400 mg de moxifloxacina) e controlado com placebo de KEPPRA (1000 mg ou 5000 mg) em 52 indivíduos saudáveis. O limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior QTc ajustado ao placebo e corrigido na linha de base foi inferior a 10 milissegundos. Por conseguinte, não houve evidência de prolongamento significativo do intervalo QTc neste estudo.

farmacocinética

visão geral

biodisponibilidade dos comprimidos de KEPPRA XR é semelhante à dos comprimidos de libertação imediata de KEPPRA. A farmacocinética (AUC e Cmax)demonstrou ser proporcional à dose após administração de uma dose única de 1000 mg,2000 mg e 3000 mg de levetiracetam de libertação prolongada. A semi-vida plasmática do levetiracetam de libertação prolongada é de aproximadamente 7 horas.o Levetiracetam é quase completamente absorvido após a administração oral. A farmacocinética do levetiracetam é linear e invariante temporal, com baixa variabilidade intra-e inter – individual. O Levetiracetam não se liga significativamente às proteínas ( < 10%) e o seu volume de distribuição está próximo do volume de água intracelular e extracelular. Sessenta e seis vezes (66%) da dose é excretada por via renal na forma inalterada. A principal via metabolicpática do levetiracetam (24% da dose) é uma hidrólise enzimática do grupo daacetamida. Não é dependente do citocromo hepático P450. Os metabolitesnão possuem actividade farmacológica conhecida e são excretados por via renal. A duração do plasmaalf do levetiracetam nos estudos é de aproximadamente 6-8 horas. A semi-vida é aumentada nos idosos (principalmente devido a insuficiência renal) e em doentes com insuficiência renal.concentrações plasmáticas máximas de levetiracetam de libertação prolongada ocorrem em cerca de 4 horas. O tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas é cerca de 3 horas mais longo com levetiracetam de libertação prolongada do que com comprimidos de libertação imediata.a administração única de dois comprimidos de libertação prolongada de 500 mg de releaselevetiracetam uma vez por dia produziu plasmaconcentrações máximas comparáveis e uma área sob a concentração plasmática versus tempo, tal como a administração de um comprimido de libertação imediata de 500 mg duas vezes por dia em condições de aceleração. Após a ingestão de comprimidos de libertação prolongada de doses múltiplas de levetiracetam, a extensão da exposição (AUC0-24) foi semelhante à Extensão da exposição após a ingestão de comprimidos de libertação imediata de multipledose. A Cmax e a Cmin foram mais baixas em 17% e 26% após a ingestão de comprimidos de libertação prolongada de doses múltiplas de levetiracetam na ingestão de comprimidos de libertação imediata de comparisonto. A ingestão de um pequeno-almoço com elevado teor de gordura e calorias antes da administração de levetiracetamtablet de libertação prolongada resultou num pico de concentração mais elevado e num intervalo de tempo médio mais longo. O tempo mediano para atingir o pico (Tmax) foi 2 horas superior no Estado federado.

dois comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada de 750 mg forambioequivalentes a uma administração única de três comprimidos de libertação prolongada de 500 mg de releaselevetiracetam.o metabolismo do Levetiracetam não é extensamente metabolizado no ser humano.A principal via metabólica é a hidrólise enzimática do grupo acetamida,que produz o metabólito ácido carboxílico, ucb L057 (24% da dose) e esteja dependente de qualquer hepáticas do citocromo P450 isoenzimas. O principal metabolito isinactivo em modelos de convulsões animais. Dois metabolitos menores foram identificados como o produto da hidroxilação do anel 2-oxo-pirrolidina (2% da dose) e da abertura do anel 2-oxo-pirrolidina na posição 5 (1% da dose). Existe interconversão noenantiomérica do levetiracetam ou do seu principal metabolito.a semi-vida plasmática de Levetiracetam em adultos é de 7 ± 1 hora e não é afectada pela administração repetida ou da dose. O Levetiracetamis é eliminado da circulação sistémica por excreção renal sob a forma de um fármaco não alterado, que representa 66% da dose administrada. A depuração corporal total é de 0, 96 mL/min/kg e a depuração renal é de 0, 6 mL/min / kg. O mecanismo de expressão é a filtração glomerular com subsequente reabsorção tubular parcial. O metabolito ucb L057 é excretado por filtração glomerular e secreção tubular activa com uma depuração renal de 4 mL/min/kg. A eliminação do levetiracetameliminação está correlacionada com a depuração da creatinina. A depuração do Levetiracetam é reduzida em doentes com compromisso da função renal .

populações específicas

idosos

Existem dados farmacocinéticos insuficientes para abordar especificamente a utilização de levetiracetam de libertação prolongada na população de idosos.a farmacocinética do levetiracetam de libertação imediata foi avaliada em 16 indivíduos idosos (idade 61-88 anos) com depuração da creatinina entre 30 e 74 mL/min. Após a administração oral de duas doses de dailidosante durante 10 dias, a depuração corporal total diminuiu 38% e a semi-vida foi 2, 5 horas mais elevada nos idosos, em comparação com os adultos saudáveis. Esta é mais semelhante à diminuição da função renal nestes indivíduos.doentes pediátricos

um estudo aberto, multicêntrico, de grupo paralelo, com dois braços foi conduzido para avaliar a farmacocinética do KEPPRA XR em doentes pediátricos (dos 13 aos 16 anos de idade) e em adultos (dos 18 aos 55 anos de idade) com epilepsia.KEPPRA XR comprimidos orais (1000 mg a 3000 mg) foram administrados uma vez por dia com aminimum de 4 dias e um máximo de 7 dias de tratamento a 12 doentes pediátricos e a 13 adultos no estudo. Os parâmetros de exposição no estado estacionário, normalizados pela Dose, a AUC do Cmax e a AUC, foram comparáveis entre doentes pediátricos e adultos.os níveis de KEPPRA XR podem diminuir durante a gravidez.a Cmax de levetiracetam de libertação prolongada Foi 21-30% mais elevada e o AUC foi 8-18% mais elevado nas mulheres (N=12) comparativamente aos homens (n=12). No entanto, as autorizações ajustadas em função do peso corporal eram comparáveis.

raça

estudos farmacocinéticos formais dos efeitos de racehave não foram conduzidos com libertação prolongada ou com releaselevetiracetam imediato. Contudo, comparações cruzadas entre estudos com caucasianos(N=12) e asiáticos (N=12) mostram que a farmacocinética do levetiracetam de libertação imediata foi comparável entre as duas raças. Uma vez que o levetiracetam é primarilirenamente excretado e que não existem diferenças raciais importantes na creatina-carência, não são de esperar diferenças farmacocinéticas devidas à raça.o efeito do KEPPRA XR em doentes com insuficiência renal não foi avaliado no estudo controlado. No entanto, espera-se que os doentes tratados com effecton KEPPRA XR sejam semelhantes aos observados nos estudos de controlo dos comprimidos KEPPRA de libertação imediata. Em doentes com doença renal terminal em diálise, recomenda-se que KEPPRA de libertação imediata seja utilizado em vez de KEPPRA XR.a disposição do levetiracetam de libertação imediata foi cristalizada em indivíduos adultos com diferentes graus de função renal. Total bodyclearance de levetiracetam é reduzida em pacientes com insuficiência renal functionby 40% nos leve de grupo (CLcr = 50-80 mL/min), 50% no grupo moderado (CLcr= 30-50 mL/min) e 60% na insuficiência renal grave (grupo de CLcr < 30mL/min). A depuração do levetiracetam está correlacionada com a depuração da creatinina.

em doentes anúricos (doença renal terminal), a depuração total do corpo diminuiu 70% comparativamente aos indivíduos normais (CLcr > 80 ml/min).Aproximadamente 50% do conjunto de levetiracetam no organismo é removido durante o procedimento de hemodiálise de 4 horas de astandard .compromisso hepático

em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh a) a moderado(Child-Pugh B), A farmacocinética do levetiracetam não foi alterada. Em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C), a depuração total do corpo foi de 50% da dos indivíduos normais, mas a depuração renal diminuiu, com a maior parte da diminuição. Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.Interacções medicamentosas dados in vitro sobre interacções metabólicas indicam que é improvável que o Levetiracetam produza ou esteja sujeito a interações farmacocinéticas. O Levetiracetam e o seu principal metabolito, em concentrações de níveis de Cmax de wellabove atingidos dentro do intervalo de doses terapêuticas, são neitherinibitores, nem substratos de elevada afinidade para citocromo hepático humano P450isoforms, hidrolase de epóxido ou enzimas de Udpglucuronidação. Além disso, o levetiracetam não afecta a glucuronidação in vitro do ácido valpróico.em estudos clínicos farmacocinéticos (fenitoína,valproato, varfarina, digoxina, contraceptivo oral, probenecide) e através do rastreio farmacacocinético com comprimidos KEPPRA de libertação imediata, foram avaliadas potenciais interacções farmacocinéticas em doentes epilépticos (fenitoína, valproato, varfarina, digoxina, contraceptivos orais, probenecide) e em estudos clínicos controlados com Keppra de libertação imediata em doentes epilépticos. Espera-se que o potencial de Interacções medicamentosas para KEPPRA XR seja essencialmente o mesmo que o dos comprimidos KEPPRA de libertação imediata.os comprimidos KEPPRA de libertação imediata (3000 mg por dia) não tiveram efeito sobre a disposição farmacocinética da fenitoína em doentes com epilepsia refractária. A farmacocinética do levetiracetam também não foi afectada pela bifenitoína.os comprimidos KEPPRA de libertação imediata (1500 mg duas vezes por dia)não alteraram a farmacocinética do valproato em voluntários saudáveis.Valproato 500 mg duas vezes por dia não modificou a taxa ou extensão de levetiracetamabsorção ou a sua depuração plasmática ou excreção urinária. Também não se verificou qualquer efeito na exposição e excreção do metabolito primário, ucb L057.outros fármacos antiepilépticos (carbamazepina, gabapentina,lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona e valproato) foram também avaliados através da avaliação das concentrações séricas de levetiracetam e destes fármacos ae durante os estudos clínicos controlados comebo. Estes dados indicam que o levetiracetam não influencia a concentração plasmática de outros fármacos anti-inflamatórios não esteróides e que estes fármacos não influenciam a farmacocinética do levetiracetam.

Contraceptivos Orais

de libertação Imediata KEPPRA comprimidos (500 mg duas vezes ao dia) não influencia a farmacocinética de um contraceptivo oral contendo 0.03 mgethinyl estradiol e 0,15 mg de levonorgestrel, ou da hormona luteinizante e os níveis de progesterona, indicando que o comprometimento da eficácia contraceptiva isunlikely. A co-administração deste contraceptivo oral não influenciou a farmacacocinética do levetiracetam.os comprimidos KEPPRA de libertação imediata (1000 mg duas vezes por dia)não influenciaram a farmacocinética e farmacodinâmica (ECG) do digoxingiven como uma dose diária de 0, 25 mg. A co-administração da digoxina não induziu a farmacocinética do levetiracetam.varfarina

comprimidos KEPPRA de libertação imediata (1000 mg duas vezes por dia)não influenciou a farmacocinética da varfarina R E S. O tempo de protrombina não foi afectado pelo levetiracetam. A co-administração de varfarina não afectou a farmacocinética do levetiracetam.probenecide

probenecide

probenecide, um agente bloqueador da secreção tubular renal,administrado numa dose de 500 mg quatro vezes por dia, não alterou a farmacocinética do levetiracetam 1000 mg duas vezes por dia. Css max do metabolito, ucb L057, foi aproximadamente duplicado na presença de probenecide, enquanto a fracção de fármaco excretada inalterada na urina permaneceu a mesma. A depuração Renal de ucb L057 na presença de probenecide decreased60%, provavelmente relacionada com a inibição competitiva da secreção tubular de ucbL057. O efeito dos comprimidos de libertação imediata de KEPPRA sobre probenecide não foi estudado.os estudos clínicos

a eficácia de KEPPRA XR como terapêutica adjuvante nas crises iniciais do parto em adultos foi estabelecida num estudo clínico multicêntrico,aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, em doentes que tiveram crises parciais de início do hadractor com ou sem generalização secundária.Este facto foi apoiado pela demonstração da eficácia de KEPPRAtablets de libertação imediata (ver abaixo) em crises parciais em três estudos clínicos multicêntricos, aleatorizados,em dupla ocultação, controlados com placebo em adultos, bem como pela demonstração de biodisponibilidade comparável entre a XR e as formulações de libertação imediata em adultos. A eficácia da terapêutica adjuvante KEPPRA XRas em crises parciais em doentes pediátricos com idade igual ou superior a 12 anos, foi baseada num único estudo farmacocinético que demonstrou uma farmacocinética comparável do KEPPRA XR em adultos e adolescentes . Todos os estudos são descritos abaixo.KEPPRA XR em adultos

a eficácia do KEPPRA XR como terapêutica adjuvante (adicionada a outros medicamentos antiepilépticos) foi estabelecida num estudo clínico multicêntrico,aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, em 7 países que apresentaram crises parciais refractárias com ou sem secondarigeralização (Estudo 1).

O Estudo 1

os doentes incluídos no estudo 1 tiveram pelo menos oito partialseizuras com ou sem generalização secundária durante o período de baselina de 8 semanas e pelo menos duas crises parciais em cada intervalo de 4 semanas do período de baseline. Os doentes estavam a tomar um regime de dose estável de pelo menos oneAED, podendo tomar um máximo de três AEDs. Após um período de baselina prospectivo de 8 semanas, 158 doentes foram aleatorizados para placebo(n=79) ou 1000 mg (dois comprimidos de 500 mg) de KEPPRA XR (N = 79), administrados uma vez por dia durante um período de tratamento de 12 semanas.

O objectivo primário de eficácia no estudo 1 foi a redução percentual sobre o placebo na frequência média semanal de crises parciais. A redução percentual média na frequência semanal de aparecimento de crises parciais de frombaseline durante o período de tratamento foi de 46, 1% no grupo de tratamento KEPPRA XR 1000 mg (N=74) e de 33, 4% no grupo de placebo (N=78). A percentagem estimada de redução sobre o placebo na frequência semanal de aparecimento de crises parciais durante o período de tratamento foi de 14, 4% (estatisticamente significativa).a relação entre a eficácia da dose de KEPPRA XR de samedaily e a de libertação imediata KEPPRA não foi estudada e é desconhecida.

libertação Imediata KEPPRA Em Adultos

A eficácia da libertação imediata KEPPRA asadjunctive terapia (adicionado a outros fármacos antiepilépticos) em adultos wasestablished em três multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlledclinical estudos em pacientes que tinham refratário de crises parciais com orwithout generalização secundária (Estudos 2, 3 e 4). A formulação do comprimido foi utilizada nos três estudos. Nestes estudos, 904 doentes foram aleatorizados para placebo, KEPPRA 1000 mg, KEPPRA 2000 mg ou KEPPRA 3000 mg/dia. Patientsenroled no estudo 2 ou no estudo 3 teve crises de início parcial refractário durante pelo menos dois anos e tomou duas ou mais AED. Os doentes incluídos no estudo 4had crises de início parcial refractário durante pelo menos 1 ano e tinham tomado oneAED. Na altura do estudo, os doentes estavam a tomar um regime posológico estável de pelo menos um AED, podendo tomar um máximo de dois AED. Durante o período de base, os pacientes tiveram que ter experimentado pelo menos duas apreensões parciais durante cada período de 4 semanas.

Estudo 2

o Estudo 2 foi duplo-cego, placebo-controlado, em paralelo do grupo de estudo realizado em 41 locais nos Estados Unidos, comparando libertação imediata KEPPRA 1000 mg/dia (N=97), de libertação imediata KEPPRA 3000 mg/dia (N=101) e placebo (N=95), dado em doses igualmente divididas, duas vezes ao dia. Após um período inicial prospectivo de 12 semanas, os doentes no estudo 2 foram aleatorizados para um dos três grupos de tratamento acima descritos. O período de tratamento de 18 semanas consistiu num período de titulação de 6 semanas, seguido de um período de avaliação da dose fixa de 12 semanas, durante o qual os regimes ed concomitantes foram mantidos constantes. O principal parâmetro de eficácia no estudo 2 foi uma comparação entre grupos da redução percentual na frequência semanal de crises parciais em relação ao placebo durante todo o período de tratamento Aleatório (titulação + período de avaliação). As variáveis do resultado secundário incluíram a taxa de resposta (incidência de doentes com redução ≥ 50% em relação aos valores basais na frequência de início parcial de crises). Os resultados do estudo 2 são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6: Redução Média De Mais de Placebo Em WeeklyFrequency De Crises Parciais No Estudo 2

A porcentagem de pacientes(eixo y), que alcançou ≥ 50% de redução do patamar semanal partialonset apreensão de freqüência durante todo o randomizados período de tratamento (titulação+ período de avaliação) nos três grupos de tratamento (eixo x) no Estudo 2 ispresented na Figura 1.

Figura 1: Taxa de resposta( ≥ 50% de Redução da linha De Base) No Estudo 2

Estudo 3

O primeiro período do estudo(Período) foi projetado para ser analisada como um paralelo do grupo de estudo. Após um período inicial de até 12 semanas, os doentes no estudo 3 foram randomizados para um dos três grupos de tratamento acima descritos. O período de tratamento de 16 semanas consistiu no período de titulação de 4 semanas, seguido de um período de avaliação de dose fixo de 12 semanas, durante o qual foram mantidos regimes AED concomitantes. O principal parâmetro de eficácia no estudo 3 foi uma comparação de grupo entre a redução percentual na frequência semanal de crises parciais relacionada com o placebo ao longo de todo o período de tratamento Aleatório (titulação +período de avaliação). As variáveis do resultado secundário incluíram a taxa de resposta (incidência de doentes com redução ≥ 50% do valor basal na frequência parcial de onsetseizure). Os resultados da análise do período A são apresentados inTable 7.

Tabela 7: Redução MeanOver Placebo Em Frequência Semanal De Crises Parciais Em Estudo 3: Período de Uma

Figura 2: taxa de Resposta (≥50% de redução em relação aos valores basais) no estudo 3: Período A

=0, 02). A análise do ensaio como estudo cruzado produziu resultados semelhantes.

Estudo 4

Estudo 4 foi duplo-cego,placebo-controlado, em paralelo do grupo de estudo realizado em 47 centros de Europecomparing de libertação imediata KEPPRA 3000 mg/dia (N=180) e placebo (N=104) refratária em pacientes com crises parciais, com ou sem secondarygeneralization, recebendo apenas um concomitante AED. O fármaco em estudo foi administrado em duas doses. Após um período inicial prospectivo de 12 semanas, os doentes no início do estudo 4 foram aleatorizados para um dos dois grupos de tratamento acima descritos. O período de tratamento de 16 semanas consistiu num período de titulação de 4 semanas, seguido de um período de avaliação da dose fixa de 12 semanas, durante o qual as doses AED concomitantes foram constantes. O principal parâmetro de eficácia no estudo 4 foi uma comparação entre grupos da redução percentual na frequência semanal de crises relativamente ao placebo ao longo de todo o período de tratamento Aleatório (titulação + período de avaliação). As variáveis de resultados secundários incluíram a taxa de resposta (incidência de pacientes com redução ≥ 50% a partir da linha de base na frequência de início parcial de seizure). O quadro 8 apresenta os resultados do estudo 4.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* estatisticamente significantversus placebo

A porcentagem de pacientes(eixo y), que alcançou ≥ 50% de redução do patamar semanal parcial onsetseizure frequência durante todo o randomizados período de tratamento (titulação +período de avaliação) nos dois grupos de tratamento (eixo x), em Estudo 4 ispresented na Figura 3.

Figura 3: Taxa De Resposta( ≥ 50% De Redução Da Linha De Base) No Estudo 4

libertação Imediata KEPPRA Em Pacientes Pediátricos 4 Anos Para 16 Anos

O uso de KEPPRA XR inpediatric pacientes de 12 anos de idade e mais velhos é suportada pelo Estudo 5, que wasconducted usando de libertação imediata de KEPPRA. KEPPRA XR não está indicado em crianças com idade inferior a 12 anos.

Estudo 5

A eficácia ofimmediate-lançamento KEPPRA como terapia adjuvante em pacientes pediátricos wasestablished em um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlledstudy, realizada em 60 sites na América do Norte, em crianças de 4 a 16 anos de agewith crises parciais descontrolada por padrão drogas antiepilépticas (Estudo 5).Os doentes elegíveis com uma dose estável de 1-2 ae, que ainda apresentaram pelo menos 4 crises parciais durante as 4 semanas anteriores ao rastreio, bem como pelo menos 4 crises parciais em cada um dos dois períodos basais de 4 semanas, foram randomizados para receber KEPPRA de libertação imediata ou placebo. A população de matrículas incluiu 198 doentes (KEPPRA N=101; placebo N=97) com crises iniciais refractárias, com ou sem generalização secundária. O estudo 5consistiu num período de referência de 8 semanas e num período de titulação de 4 semanas, seguido de um período de avaliação de 10 semanas. A dose foi iniciada com uma dose de 20 mg/kg / dia em duas doses divididas. Durante o período de tratamento, as KEPPRAdoses de libertação imediata foram ajustadas em incrementos de 20 mg/kg/dia, em intervalos de 2 semanas, para a dose de objectivo de 60 mg/kg/dia. O principal parâmetro de eficácia no estudo 5 foi uma comparação entre grupos da redução percentual na frequência semanal de partizura relativamente ao placebo ao longo de todo o período de 14 semanas de tratamento aleatorizado (titulação + período de avaliação). Resultados secundários variáveisincluíram a taxa de resposta (incidência de doentes com ≥ 50% de redução do valor basal na frequência de início parcial de crises por semana). O quadro 9 apresenta os resultados deste estudo.

Tabela 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*estatisticamente significantversus placebo

A porcentagem de pacientes(eixo y), que alcançou ≥ 50% de redução semanal parciais seizurefrequency todo o randomizados período de tratamento (titulação + evaluationperiod) nos dois grupos de tratamento (eixo x), em Estudo 5 é apresentado em do figura 4.