QUE | Nota de Informações de Nitrosaminas impurezas

ATUALIZAÇÃO EM NITROSAMINAS IMPUREZAS

Antecedentes

Medicina Autoridades Reguladoras primeiro tornou-se consciente da presença de nitrosaminas impureza, Nnitrosodimethylamine (NDMA), em produtos que contenham valsartan em julho de 2018. O Valsartan é um bloqueador dos receptores da angiotensina II (ARB) e pertence a uma família de compostos análogos frequentemente referidos como os sartanos.foram subsequentemente detectadas outras impurezas de Nitrosamina noutros medicamentos pertencentes à família sartan, incluindo:: N-nitrosodietilamina( NDEA), N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), n-nitrosoetilisopropilamina (Nipa) e ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico (NMBA).mais recentemente, foram notificadas impurezas com Nitrosamina em produtos contendo pioglitazona e ranitidina.1-3

o que são nitrosaminas?nitrosaminas, ou mais corretamente n-nitrosoaminas, referem-se a qualquer molécula que contenha o grupo funcional nitroso. Estas moléculas são de preocupação porque as impurezas Nitrosamina são prováveis carcinogéneos humanos. Embora também estejam presentes em alguns alimentos e no abastecimento de água potável, a sua presença em medicamentos é, no entanto, considerada inaceitável.

por que eles estão presentes?

a formação de nitrosaminas só é geralmente possível quando as aminas secundárias ou terciárias reagem com ácido nitroso. O ácido nitroso em si é instável, mas pode ser formado in situ a partir de nitritos (NO2) sob condições ácidas.no caso dos compostos de sartan, a maioria contém um anel tetrazole e a formação deste anel tetrazole torna a utilização de nitrito de sódio. Coincidentemente, os solventes empregados eram aminas, ou continham traços de aminas, e isso provavelmente permitiu o observado NDMA e NDEA. As origens do NDMA contentin lotes de ranitidina ainda não são claras.

no Entanto, durante as investigações em andamento concluiu-se também que a possibilidade de nitrosaminas impuritycontent era mais amplo do que simplesmente a presença simultânea de nitritos e aminas na síntese do activepharmaceutical ingrediente ativo (API).4

A evidência sugere que as fontes de nitritos ou aminas como contaminantes não intencionais de matérias – primas, reagentes e solventes – tais como a dimetilamina no solvente comum dimetil formamida (DMF) – também podem fornecer circunstâncias nas quais as nitrosaminas podem formar-se. O transporte de nitritos ou aminas a partir de etapas subsequentes também pode proporcionar oportunidades de formação. Nomeadamente, a contaminação proveniente de fontes externas foi identificada como uma fonte de teor de Nitrosamina. Em especial, contaminação resultante da utilização de materiais e solventes reciclados que já contenham níveis de nitrosaminas. A cited example of this involves the use of recycled DMF, which is quenched with sodium nitrite to destroy residual azide as part of the recovery process. Além disso, a reciclagem de materiais e solventes é muitas vezes subcontratada a terceiros que podem não implementar controlos adequados, tendo em conta o conteúdo dos materiais que estão a processar.Os materiais e solventes podem ficar contaminados através de nitrosaminas ou com impurezas que possam reagir a jusante para formar nitrosaminas, se o equipamento não for adequadamente limpo entre os clientes.4B

é importante notar que estes mecanismos adicionais, em particular a contaminação cruzada, são, em graus variáveis, produtos não específicos e podem afectar produtos que, de outro modo, não seria de esperar estarem em risco de formação de Nitrosamina. Estas preocupações mais vastas levaram a Agência Europeia de medicamentos (EMA)5 a solicitar aos titulares de autorizações de Introdução no mercado (aim) de todos os produtos farmacêuticos acabados (FPPs) que procedessem a uma avaliação dos riscos para determinar o risco do teor de Nitrosamina.

A toxicidade

NDMA e NDEA pertencem à chamada “coorte de preocupação”, que é um grupo de agentes mutagénicos altamente potentes que foram classificados pela Agência Internacional de Investigação do cancro da OMS asprobavelmente cancerígenos humanos. Apesar da potência destas impurezas, existe ainda um risco muito baixo de que as impurezas da Nitrosamina nos níveis encontrados possam causar cancro no ser humano.

apenas estão disponíveis dados limitados de toxicidade específicos das impurezas para NDMA e NDEA. Com base nestas informações, a maior parte dos principais reguladores adoptaram ingestões aceitáveis para estas impurezas específicas, tal como indicado no quadro 1.

Devido à sua semelhança estrutural, NDIPA, NEIPA, e NMBA são considerados internacionais regulatorsto apresentam um perfil toxicológico como NDMA e NDEA.para uma impureza com Nitrosamina não incluída no quadro 1, recomenda-se que sejam utilizados os princípios descritos nas orientações M7(R1)da ICH para determinar uma ingestão aceitável. Pelo menos um diálogo nitrosamine do valsartan revelou-se negativo no teste de Ames.4

uma Ação de Regulamentação

Na União Europeia (UE), segundo um Artigo de 31 de revisão de sartans em risco de conter nitrosamineimpurities (aqueles que contêm um tetrazole anel),9 os fabricantes foram convidados a revisar e fazer alterações totheir processos de fabricação para minimizar nitrosaminas impurezas praticamente possível. Foi autorizado um período de transição de dois anos para proceder a estas alterações. Durante este período de transição,estão a ser aplicados aos produtos limites provisórios indicados no quadro 1. Não são permitidos lotes de produtos que excedam estes limites para uma impureza individual, nem lotes que contenham tanto NDMA como NDEA na UE.estão a ser efectuadas revisões à Farmacopeia Europeia das monografias sobre substâncias medicamentosas para as sartanarias, a fim de incluir ensaios para as nitrosaminas. Além disso, a monografia geral da APIs (monografia geral 203) está em revisão e incluirá também ensaios adequados.em resultado destas medidas, vários produtos sartanos foram temporariamente retirados do mercado da UE.Muitos voltaram agora ao mercado; no entanto, o Conselho da UE aos doentes não foi no sentido de interromperem os seus tratamentos, a não ser que tenham sido aconselhados a fazê-lo pelo seu farmacêutico ou médico.de forma semelhante, a USFDA trabalhou para identificar e recolher medicamentos com níveis acima dos limites interimaceptíveis. A USFDA publica uma lista de produtos ARB e seu status no que diz respeito ao conteúdo de Nitrosamina.Tal como a EMA, a USFDA salientou que os riscos (tais como acidente vascular cerebral) de descontinuar abruptamente estes medicamentos superam de longe o baixo risco associado à continuação dos medicamentos com estas impurezas.

Mais recentemente foram detectados níveis de impureza NDMA em lotes de ranitidina e nizatidineprodutos. Os medicamentos da ranitidina são amplamente utilizados para reduzir a produção de ácido estomacal em doentes com condições tais como azia e úlceras estomacais. Estão disponíveis através do balcão e mediante receita médica.As reacções das agências de regulação variaram. Alguns reguladores nacionais europeus, bem como a asSwissmedic e a Health Canada, tomaram medidas de precaução para recolher ou suspender a distribuição de produtos de alranitidina até que a análise de lotes demonstrou que a NDMA estava abaixo dos níveis aceitáveis. Os EMAis actualmente a avaliar os dados disponíveis para avaliar se os doentes que utilizam ranitidina estão em risco de sofrer de NDMA.11

outras autoridades, como a USFDA, só solicitaram a retirada voluntária dos produtos se os resultados dos testes indicarem níveis de NDMA acima dos níveis provisórios.A USFDA determinou que os níveis de Ndmaoobservados na maioria dos produtos de ranitidina e nizatidina são semelhantes aos níveis esperados se ingerir carnes grelhadas ou fumadas comuns.muitas empresas iniciaram a recolha voluntária dos seus produtos de ranitidina como medidas preventivas.como medida geral, a EMA solicitou aos titulares da AIM de todas as PF que avaliassem a possibilidade de presença de nitrosaminas em todos os produtos que contenham princípios activos de síntese química.5 embora não se espere que se formemnitrosaminas durante o fabrico da grande maioria dos medicamentos, a possibilidade de contaminação cruzada ou de introdução não intencional de aminas e nitritos levou as empresas a proceder a esta revisão de precaução. Espera-se que estas revisões sejam de grande dimensão e que tenham em conta todos os aspectos do processo de fabricação, incluindo a fabricação FPP. A EMA solicitou que os titulares da AIM concluíssem esta revisão no prazo de 6 meses.métodos de ensaio

os baixos níveis a que ocorrem as impurezas da Nitrosamina criam desafios para o ensaio. Para facilitar a análise das amostras, a USFDA publicou vários métodos de ensaio que podem ser considerados na determinação do teor de Nitrosamina na API ou FPP.

https://www.USFDA.gov/media/124025/download
https://www.USFDA.gov/media/115965/download
https://www.USFDA.gov/media/130801/download
https://www.USFDA.gov/media/131868/download

O fda dos estados unidos tem recomendamos o uso de LC-HRMS método quando o teste ranitidine devido à lowertemperate condições do método; mais condições de temperatura de alguns métodos de ensaio pode causar thesample para gerar NDMA.13

da mesma forma, o Oficial de Controle de Medicamentos dos Laboratórios (OMCLs de Rede) e do Conselho da Europa hasalso publicou vários métodos que pode ser utilizado quando o teste para nitrosaminas e está disponível neste webaddress:

https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

Recomendações

Para sartan, ranitidina e outros produtos, onde nitrosaminas conteúdo foi identificado positivamente,As Agências reguladoras devem tomar medidas para:verificar os níveis de Nitrosamina nos produtos nos seus mercados, utilizando os Laboratórios Nacionais de ensaio ou as auto-declarações dos próprios fornecedores. Devem ser utilizados métodos de ensaio adequados.solicitar aos titulares da AIM destes produtos que procedam a avaliações de risco para identificar as causas de contaminação da Nitrosamina e estabelecer limites para assegurar o controlo dessas impurezas abaixo dos níveis aceitáveis.os titulares da Autorização de Introdução no mercado procedem a alterações a fim de assegurar que os futuros níveis de nitrosaminas estão praticamente ausentes.como medida provisória, os valores constantes do quadro 1 representam a melhor informação disponível sobre a ingestão autorizada por terceiros. Para outras impurezas de Nitrosamina não enumeradas no quadro 1, recomenda-se a utilização dos princípios enunciados nas directrizes ICH’SM7(R1) 8 para determinar uma ingestão aceitável.

Como resultado de investigações sobre a presença de nitrosaminas, é evidente que uma completa considerationof potencial de nitrosaminas contaminação em um FPP deve ser mais ampla do que se fontes de aminas andnitrites são simultaneamente utilizados na preparação da API. Os fabricantes de todas as PPP devem avaliar os seus produtos em quaisquer circunstâncias que possam inadvertidamente conduzir ao teor de Nitrosamina e tomar medidas para atenuar estes riscos. O pedido da UE aos fabricantes 5 fornece uma descrição pormenorizada dos factores que devem ser considerados.nos casos em que o nível de uma única impureza nitrosaminas é observado abaixo dos limites provisórios aceitáveis,esses produtos são geralmente considerados seguros e podem permanecer no mercado.nos casos em que os níveis de nitrosaminas excedem limites aceitáveis ou em que se observa mais do que uma Nitrosamina, esses produtos não devem,em geral, ser autorizados no mercado. No entanto,ao considerar esta acção, cada autoridade nacional deve também equilibrar o impacto sobre o doente se o produto já não estiver disponível.Isto envolve determinar a disponibilidade de marcas ou tratamentos alternativos no seu próprio mercado e o impacto clínico de parar ou mudar para um tratamento diferente.

em todos os casos até à data, os doentes estão a ser aconselhados a não interromper o tratamento, a menos que a conselho de um profissional de saúde.

quem continuará a monitorizar a questão da contaminação com Nitrosamina e a fornecer actualizações, conforme necessário.Deverá igualmente ser prestada atenção aos sítios Web da USFDA e da EMA, onde serão publicadas novas informações resultantes das investigações em curso.

1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities- medicines_pt.pdf
2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/