ARTIGO
de Alumínio como um fator de risco para a doença de Alzheimer
Pricilla Costa FerreiraI; Kamila de Almeida PiaiI; Angela Maria Magosso TakayanaguiII; Susana Inés Segura-MuñozIII
RESUMO
O objetivo do estudo foi condensar provas científicas existentes sobre a relação entre o alumínio (Al) exposição e de risco para o desenvolvimento da Doença de Alzheimer (AD), avaliando os seus efeitos a longo prazo sobre a saúde da população. Uma revisão sistemática da literatura foi realizada em duas bases de dados, MEDLINE e LILACS, entre 1990 e 2005, usando os uniterms:” exposição ao alumínio e doença de Alzheimer “e”alumínio e risco para a doença de Alzheimer”. Após a aplicação do teste de relevância, foram selecionados 34 estudos, dos quais 68% estabeleceram uma relação entre Al e AD, 23,5% foram inconclusivos e 8,5% não estabeleceram uma relação entre Al e AD. Os resultados mostraram que Al está associado a vários processos neurofisiológicos que são responsáveis pela degeneração característica da AD. Apesar das polêmicas existentes em todo o mundo sobre o papel da Al como fator de risco para a AD, nos últimos anos, evidências científicas demonstraram que a Al está associada ao desenvolvimento da AD.
Descritores: doença de Alzheimer; alumínio; fatores de risco
INTRODUÇÃO
de Alumínio (Al) é um metal no meio ambiente e um dos mais abundantes na crosta terrestre. Al é liberado no ambiente por processos naturais de erosão do solo, erupções vulcânicas e ações antropogênicas. A bauxita é a fonte mais importante, contendo 55% de óxido de Al.a maior parte da ingestão de Al é fornecida através de alimentos de diferentes formas: alimentos contaminados por Al, água e alimentos industrializados que contêm Al como conservante e/ou corante.apesar de os alimentos serem uma fonte importante de ingestão de alimentos, é a água que apresenta uma biodisponibilidade mais elevada a ser absorvida pelo intestino(1). Sais de Al são amplamente utilizados como coagulantes para reduzir a matéria orgânica, turvação e microorganismos presentes durante o tratamento de água superficial, que apresenta a maior quantidade de partículas em suspensão. Esta Utilização, embora útil para o tratamento da água em muitas cidades, pode aumentar a concentração de Al no ponto final de consumo(2).alguns estudos apontam a presença de Al na água potável e nos alimentos como um dos agentes etiológicos de doenças mentais. Há também uma hipótese de que a exposição a este elemento representa um risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer(1).em 1965, foi notificada uma inoculação intracerebral do fosfato Al em coelhos. Resultou em degeneração neurofibrilar significativamente semelhante à degeneração neurofibrilar da doença de Alzheimer (AD), o que levou à suposição de que há uma relação entre Al e AD. Em 1973, foi publicado o primeiro artigo que evidenciou o aumento da concentração de Al em pacientes com AD(3).
AD é uma doença neurodegenerativa prevalente na população senil. É clinicamente caracterizada pela perda progressiva de memória e outras capacidades cognitivas e patologicamente por perda neuronal grave, proliferação glial e placas amilóides compostas de proteína β-amilóide (Aß) cercada por terminações nervosas degeneradas e tangles neurofibrilares(4). Esta patologia é diagnosticada quando outras causas de demência são excluídas, porque apenas a necropsia permite o estabelecimento de um diagnóstico de AD definitivo (5).
AD é provavelmente o resultado de um processo multifactorial no qual os componentes genéticos e ambientais são incluídos. Supõe-se que as características genéticas individuais modulam as exposições ambientais. Os factores de risco ambiental relacionados com o desenvolvimento de AD incluem a exposição à Al, um dos potenciais factores de risco ambiental mais estudados. A AD também está relacionada com outros fatores de risco, como o risco químico relacionado com a redução de neurotransmissores, que seriam responsáveis pelo desempenho intelectual e comportamental em cérebros de pacientes com AD(6).
outro factor de risco é o gene de susceptibilidade à apolipoproteína e, que está relacionado com a AD(5). Alguns pesquisadores acreditam que as alterações nos neurônios idosos podem levar a uma resposta auto-imune, dando origem a AD(6).há também uma hipótese de associação com alterações na barreira hematoencefálica e com lesões cerebrais graves, que levam a uma perda de consciência e eventual desenvolvimento de AD(6). A idade e uma história familiar de demência aparecem como os fatores de risco mais importantes na etiologia da doença.Considerando que há uma perda natural de capacidade de resposta imunitária durante o processo de envelhecimento, o desenvolvimento de patologias é mais frequente e mais grave em pessoas idosas. Além disso, há fatores extrínsecos, estilo de vida, condição socioeconómica e fatores psicossociais e ambientais determinantes das alterações funcionais, celulares e moleculares, que levam a um menor equilíbrio homeostático e, consequentemente, a uma maior predisposição para doenças(7).Dados Demográficos e epidemiológicos indicam envelhecimento da população em todo o mundo. Estima-se que o número de pessoas afetadas pelo anúncio no mundo superará 26 milhões; no Brasil, As estimativas se referem a cerca de 500 mil pessoas. A prevalência da doença varia entre 1.4% dos indivíduos entre 65 e 69 anos a 20,8% dos indivíduos entre 85 e 89 anos, atingindo aproximadamente 38,6% dos indivíduos entre 90 e 95 anos(7). O AD representa 70% do conjunto de doenças que afetam a população geriátrica.este artigo condensou as provas científicas existentes da relação entre a exposição Ao ar e o risco de desenvolvimento de AD a partir de resultados de investigação publicados entre 1990 e 2005, utilizando uma técnica de revisão bibliográfica reprodutível chamada revisão sistemática da literatura.a revisão sistemática da literatura foi realizada de acordo com uma sequência de passos descritos na Figura 1.a relação entre a exposição à IA e o risco de desenvolvimento de AD foi o foco deste estudo. A pesquisa de literatura foi realizada em publicações entre 1990 e 2005, em duas bases de dados, MEDLINE e LILACS. Os artigos foram identificados através dos unitermos: exposição ao alumínio e doença de Alzheimer, e alumínio e risco para a doença de Alzheimer.os critérios definidos no teste de relevância foram utilizados para a selecção dos estudos. Apenas estudos que responderam positivamente a todos os critérios de inclusão participaram da revisão sistemática da literatura. Estes critérios são os seguintes: a) o estudo é sobre toxicidade AD e/ou Al? ; B) aborda potenciais agentes etiológicos ou fatores de risco para o desenvolvimento de AD?; c) foi publicado entre janeiro de 1990 e dezembro de 2005?; D) foi publicado em Inglês, Espanhol, Português ou francês?a pesquisa nas bases de dados e a aplicação do teste de relevância, tanto aos resumos como aos textos completos, foram realizadas por dois pesquisadores de forma independente, com o objetivo de assegurar a objetividade do método. O teste de relevância foi aplicado duas vezes. Foi primeiramente aplicado aos resumos e, em seguida, foram selecionados os artigos que participariam preliminarmente no estudo(8). Depois disso, todos os artigos completos foram coletados para a aplicação do segundo teste de relevância. Após a leitura completa do estudo, foi confirmada a sua inclusão ou exclusão no estudo. Tendo em conta as divergências quanto à inclusão ou exclusão de alguns estudos, um terceiro pesquisador foi consultado, de acordo com recomendações da Fundação Cochrane. Revisões bibliográficas, editoriais ou comunicações não foram incluídas na revisão sistemática da literatura.uma vez selecionados os textos completos, a informação foi analisada e organizada em gráficos sinópticos, apresentando a referência bibliográfica. Assim, os dados experimentais existentes sobre a relação entre a exposição à IA e o risco de desenvolvimento de AD foram condensados a partir dos resultados deste estudo.nesta pesquisa, foram obtidos 174 estudos relacionados com o tema. Após a aplicação do teste de relevância, foram selecionados 69 estudos e 16 foram excluídos porque não incluíam resumos, 40 não responderam afirmativamente a todas as questões do teste de relevância, 43 foram artigos de revisão e 6 foram Comentários. Dos 69 estudos selecionados através da primeira aplicação do teste de relevância, 46 textos completos foram obtidos.os 46 textos completos foram revistos e analisados, visando identificar o tipo de relação entre Al e AD. Após a segunda aplicação do teste de relevância, foram seleccionados 34 estudos e foram excluídos 12 artigos.: dois foram Comentários, seis não responderam afirmativamente a todas as perguntas do teste de relevância e quatro foram revisões. Dos 34 artigos selecionados para o estudo, 68% (23 estudos) estabeleceram uma relação entre Al e AD, 23,5% (8 estudos) não apresentaram dados conclusivos e 8,5% (três estudos) não estabeleceram nenhuma relação entre Al e AD. A tabela 1 mostra estudos que não apresentaram dados conclusivos ou não estabeleceram uma relação entre Al e AD e a Tabela 2 apresenta artigos que estabeleceram uma relação entre Al e AD.
discussão
apesar da importância epidemiológica, social e econômica da AD no mundo, este estudo evidenciou que poucos estudos foram publicados sobre este tema na América Latina. Quase todos os estudos selecionados tiveram origem na Europa, Estados Unidos, Canadá ou Ásia; apenas um dos estudos selecionados é da América Latina, especificamente do Brasil.
de acordo com a revisão sistemática da Literatura, A AD está associada a uma redução geral do tecido cerebral, com perda localizada de neurônios, principalmente no hipofield e no prosencéfalo basal. Um estudo experimental realizado em ratinhos tratados com Al demonstrou uma redução estatisticamente significativa do seu peso cerebral(9). Dois aspectos microscópicos são típicos no AD, as placas amilóides extra-celulares, também chamadas placas senis, que consistem de depósitos celulares extra de proteína Aß, e tangles neurofibrilares intraneuron que consistem de filamentos de uma forma fosforilada de uma proteína associada a microtubos (Tau). A alteração no processamento da proteína Aß a partir do seu precursor, APP (proteína precursora amilóide), é reconhecida como uma característica essencial na patogenia AD(10).existem dois tipos de proteína Aß, Aß40 e a Aß42. A proteína Aß40 é normalmente produzida em pequenas quantidades, embora a Aß42 apresente uma super produção devido a mutações genéticas. Ambas as proteínas se agregam para formar placas amilóides. No entanto, o Aß42 apresenta uma maior tendência para fazer isso do que o Aß40, constituindo o principal responsável na formação de placas amilóides. As Aß40 e Aß42 são produzidas pela clivagem proteolítica de uma proteína precursora amilóide, a APP, uma proteína de membrana maior e normalmente expressa por muitas células, incluindo neurônios do sistema nervoso central(10). As mutações APP dos genes facilitam a formação de Aß, especialmente a Aß-42 (Figura 2), com conseqüente aumento na formação de placas amilóides(10). Tem sido observado que Al aumenta a neurotoxicidade da proteína Ab, a degeneração dos neurônios expostos a ela e também a agregação da proteína Aß(11).a proteína Tau torna-se anormalmente fosforilada na AD e é depositada intracelular sob a forma de filamentos helicoidais emparelhados com um aspecto microscópico característico. Quando a célula morre, estes filamentos agregam-se como tangles extracelulares neurofibrilares. Há uma forte influência de íons Al na fosforilação que pode ser a causa, porque os tangles neurofibrilares contêm microtúbulos hiperfosfolados associados à proteína Tau. É possível que a fosforilação Tau seja intensificada pela existência de placas mílóides. A sua fosforilação compromete o transporte axonal rápido, um processo que depende do microtúbulo(10).
a concentração aumentada de Al favorece a formação de proteína Tau e, consequentemente, a formação de tangles neurofibilares(12). Foi descoberto em um estudo anterior que as placas amilóides são cercadas por células reativas gliais, assim, a exposição a Al pode ativar os processos oxidativos das células gliais, que por sua vez pode indiretamente danificar a integridade dos neurônios(13).
a degeneração dos neurónios observada na AD também pode ocorrer devido a stress oxidativo. Stress oxidativo refere-se a condições como hipóxia, caracterizada por mecanismos de proteção comprometidos, à medida que os neurônios se tornam mais suscetíveis à lesão excitotóxica. O stress oxidativo é induzido em cérebros expostos a Al (10).num estudo epidemiológico demonstrou-se que os indivíduos que ingeriram alimentos com elevado teor de Al apresentavam um risco duas vezes maior de desenvolvimento de AD(14).os estudos de
mostram que os ratinhos com exposição prolongada ao sal solúvel em Al podem desenvolver AD, com perda selectiva de neurónios e com a função colinérgica. Al também diminui a transmissão da acetilcolina e atenua a sua libertação, causando redução dos reflexos. O Al aparece como redutor da actividade neuronal, mostrando semelhança com a diminuição da acção colinérgica na AD. Al leva a alterações comportamentais apenas em coelhos velhos, não nos jovens. Assim, os cérebros maduros são mais suscetíveis à toxicidade Al do que os imaturos(15).Considerações Finais os resultados mostram que 68% dos estudos analisados apresentam Al como um dos factores de risco para a AD, confirmando e descrevendo os mecanismos toxicológicos através dos quais a Al afecta o tecido nervoso.neste estudo, destaca-se a necessidade de compreender a importância dos fatores ambientais, especialmente a exposição à Al, como determinantes no processo de saúde-doença da população, enfatizando o seu potencial de afetar, positiva ou negativamente, os processos de envelhecimento natural.foi verificado através de uma avaliação geral de estudos que, de acordo com um grupo importante de investigadores, a Al afecta vários processos neurofisiológicos, responsáveis pela degeneração característica da AD. Por conseguinte, as provas científicas demonstraram que, nos últimos anos, a Al tem sido associada ao desenvolvimento de AD. Assim, prevenir a exposição a determinados fatores ambientais como a Al, entre outros, poderia diminuir a incidência de doenças crônicas degenerativas como a AD, que nos últimos anos adquiriu grande importância para a saúde coletiva em todo o mundo.este estudo foi financiado pelo CNPq através da concessão de uma subvenção científica de graduação CNPq/PIBIC (processo n° 111339/2004-9) e do programa CAPES-ProDoc/CAPES (processo n° 00023/03-5).2. Bates AJ. Água consumida e seu impacto no consumidor – entendemos as variáveis? Food Chem Toxicol 2000; 38(1 Suppl): 29-36. 4. DJ Selkoe. Biologia normal e anormal da proteína precursora de beta-amiloides. Annu Rev Neurosci 1994; 17: 489-517. 5. Yokel RA. The toxicology of aluminum in the brain: a review. Neurotoxicology 2000 October; 21( 5):813-28.
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