Abstrato
como clínicos, somos frequentemente confrontados com trabalhos afirmando que algo é “não-inferior” a algo mais. Por definição, um ensaio de não-inferioridade visa demonstrar que o produto de ensaio não é pior do que o comparador em mais do que uma pequena quantidade pré-especificada. Esta quantidade é conhecida como a margem de não-inferioridade, ou delta. Os médicos devem saber quem escolheu a margem e porquê. Só quando as vantagens do tratamento experimental superarem claramente a quantidade de “agravamento” que está implícita no conceito de não-inferioridade e delta é que podemos recomendar este novo tratamento “não-inferior” (ou, melhor, “apenas um pouco pior”) aos nossos pacientes.
© 2010 S. Karger AG, Basileia
Introdução
você compraria um carro que é, sem dúvida, menos bom em termos de segurança e de durabilidade do que o modelo que você tinha para comprar, só porque o primeiro veículo é um pouco menos caro? A resposta a esta questão depende, obviamente, do grau de ambas as diferenças. Se a segurança for apenas 0,05% inferior e o custo for 20% inferior, eu – e, espero, a maioria de vós – provavelmente diriam “SIM, está bem”, mas se as percentagens fossem invertidas, todos diriam “não obrigado”. Este exemplo descreve, acredite ou não, o problema dos estudos de não-inferioridade, do ponto de vista (reconhecidamente) simples e prático de nós médicos e – mais importante – de nossos pacientes.
somos frequentemente confrontados com papéis e protocolos afirmando que algo é, ou deve ser, “não-inferior” a outra coisa. Isto é apenas material estatístico que não precisamos de nos preocupar tanto, ou é uma forma útil de comparar tratamentos que podem afetar a nossa prática clínica? Em outras palavras, devemos leia atentamente a parte metodológica do papel ou do protocolo, a fim de entender o que “não-inferior” significa que, em cada caso individual, ou devemos simplesmente aceitar o fato (ou hipótese) que o novo tratamento é ou pode ser muito pior do que o antigo? por definição, um ensaio de não inferioridade tem por objectivo demonstrar que o produto de ensaio não é pior do que o comparador em mais de uma pequena quantidade pré-especificada. Esta quantidade é conhecida como a margem de não-inferioridade, ou delta. Se queremos mostrar não-inferioridade, temos que especificar uma margem de não-inferioridade no protocolo do estudo. Após a conclusão do estudo, o intervalo de confiança inferior a 95% da diferença entre o tratamento de ensaio e o comparador não deve ultrapassar o limite de delta.; ou seja, queremos ter 95% de certeza de que o tratamento de teste não é pior do que o comparador em mais do que delta, que aceitámos por razões clínicas. Razões para aceitar delta pode ser menos toxicidade, facilidade de administração e/ou menor custo.
Há duas questões importantes sobre este tópico: quem choca a margem? E por que não realizaríamos um verdadeiro estudo de superioridade, incluindo as vantagens putativas em um resultado cumulativo? Esta segunda questão tem sido discutida em profundidade em um recente artigo de Garattini e Bertelè , em que os autores concluem que, normalmente, se não sempre, de não inferioridade ensaios pedir nada de relevante questão clínica, mas apenas garantir um lugar no mercado para o novo medicamento ou dispositivo. Por muito pequeno que seja o aumento do risco relativo, isso implica inevitavelmente um excesso absoluto de acontecimentos adversos na população, o que não é ético. De facto , tal como referido no documento da EMEA de 2005, quando o tratamento em apreço é utilizado para a prevenção da morte, pode ser muito difícil justificar uma margem de não-inferioridade de qualquer dimensão, porque a discussão do número de mortes adicionais que são aceitáveis é eticamente muito difícil. Imagino que seria difícil encontrar um paciente que, se correctamente informado, desse o seu consentimento para ser tratado com um medicamento que, embora mais fácil de tomar, pode representar um maior risco de morte, mesmo que o risco seja apenas 1% mais elevado. de qualquer forma, no cenário clínico, somos frequentemente confrontados com situações em que algum tipo de não-inferioridade pode ser aceite. Suponha que você tem uma nova formulação de ácido acetilsalicílico que quase completamente elimina os efeitos colaterais gástricos. Obviamente, se mostrássemos que não é inferior ao ácido acetilsalicílico tradicional em termos de prevenção de derrames, enfartes do miocárdio e mortes, então poderíamos dá-lo aos nossos pacientes, que receberiam uma vantagem importante deste conhecimento.
assim o problema não é a filosofia dos ensaios de não-inferioridade per se, mas quem realmente escolhe o limite de não-inferioridade, e por quê. No exemplo acima, o seguinte poderia ser uma linha de pensamento razoável: uma vez que o efeito positivo da droga antiga é de 20%, mas o risco é de 5%, Eu posso aceitar a nova droga (que eu já sei que tem um risco de 2,5%) se não for mais de 2% menos eficaz. Este tipo de cálculo de “senso comum” não tem nada a ver com a complexa (e às vezes dificilmente compreensível) determinação do tamanho da amostra escrita em muitos protocolos de não-inferioridade conduzidos comercialmente. outro ponto que deve ser claramente indicado é que o novo tratamento deve ser superior ao placebo. Podemos normalmente fazer uma inferência sobre isso olhando para estudos anteriores sobre esse tópico. No entanto, o delta deve ser suficientemente pequeno para excluir claramente um efeito “não superior” ao placebo. Por exemplo, se soubermos de estudos anteriores que a droga A pode ser 5-10% superior ao placebo, quando se deseja comparar a droga B com A num ensaio de não inferioridade, temos de escolher um delta cujo intervalo de confiança inferior é superior a 5% (ou seja, a nova droga pode ser comprovada como superior ao placebo). Como todos podem ver, este não é apenas um mero problema estatístico, mas um problema clinicamente importante, e nós, médicos, devemos estar envolvidos na discussão e decisão sobre a escolha do delta . quando confrontados com estudos de não inferioridade, nós médicos também temos de ter em mente que estes estudos têm algumas fraquezas inerentes que normalmente não estão presentes em ensaios de superioridade. Por exemplo, o simples facto de o objectivo do estudo não ser demonstrar uma diferença importante entre os dois tratamentos significa que uma taxa moderadamente elevada de interrupção do fármaco em estudo pode obscurecer o verdadeiro efeito do tratamento, facilitando a descoberta de “nenhuma diferença”. Pela mesma razão, o costume intenção-de-tratar de análise podem influenciar o resultado em favor de não-inferioridade, e, geralmente, neste tipo de estudo, quer por intenção de tratar e por protocolo análises são solicitadas, e, obviamente, os resultados devem ir na mesma direção em ambos os braços. Existem também outros problemas estatísticos (isto é, cálculo da dimensão da amostra), que não vou discutir aqui em pormenor. o principal problema dos estudos de não-inferioridade é sempre como especificar uma margem de não-inferioridade apropriada. Assim, ao ler documentos ou protocolos baseados na não-inferioridade,a pergunta certa a fazer é: “quanto pior é?”Isto deve ser imediatamente seguido por outra pergunta:” os meus pacientes estão interessados em receber um tratamento menos eficaz se ele traz uma vantagem diferente e clara?”Se a resposta à primeira pergunta é uma figura muito baixa, e a resposta à segunda pergunta é definitivamente Sim, do que eu recomendaria este novo tratamento não-inferior (ou melhor, “apenas um pouco pior”) para os meus pacientes. E tu?Garattini S, Bertelè V: os ensaios de não inferioridade não são éticos porque ignoram o interesse dos doentes. Lancet 2007; 370: 1875-1877.
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