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Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque pelo menos uma forma de congénita bilateral aplasia do canal deferente (CBAVD) é causado por homozigótico ou heterozigótico composto mutação no cística regulador da condutância transmembrana da fibrose (gene CFTR; 602421) no cromossomo 7q31. Mutações no mesmo gene causam fibrose quística (219700).

Congênita bilateral ausência do ducto deferente é encontrada em mais de 25% dos homens com azoospermia obstrutiva, envolvendo uma completa ou parcial de defeito do Wolffian duto de derivativos. Em 80% dos homens com CBAVD, as mutações são identificadas no gene CFTR (resumo por Patat et al., 2016).

heterogeneidade genética da Aplasia Bilateral congénita do SAV Deferens

também ver CBAVDX (300985), causada por mutação no gene ADGRG2 (300572).

Congênita bilateral aplasia do canal deferente (CBAVD), o que leva à infertilidade masculina, pode ocorrer isoladamente ou como uma manifestação de fibrose cística. Kaplan et al. (1968) descobriu que os machos com fibrose cística são inférteis por causa do fracasso do desenvolvimento normal do vas deferens. Oppenheimer e Esterly (1969) concluiu que as alterações no transporte de dutos do sexo masculino sistema genital são responsáveis pela infertilidade e não são uma anomalia de desenvolvimento, mas uma mudança degenerativa devido à obstrução semelhante ao que ocorre no pâncreas e glândulas salivares na fibrose cística.

Augarten et al. (1994) sugeriu que os doentes com malformações renais não apresentam provavelmente fibrose quística. Investigaram 47 doentes com CBAVD por ecografia e descobriram que 10 (21%) apresentavam malformações renais e 37 (79%) não. No grupo anterior, não foram encontradas mutações de fibrose cística e as concentrações de cloreto de suor foram normais. Neste último grupo, 18 doentes (49%) apresentaram pelo menos 1 mutação de fibrose quística e o cloreto de suor foi elevado em 17 dos 26 testados (65%).

Dumur et al. (1996) concluiu com outros que, ao contrário das formas de CBAVD acompanhadas de mal desenvolvimento renal, a maioria dos casos de CBAVD sem agenese renal estão relacionados com CF. Eles descobriram que o teste de suor é útil para demonstrar a conexão, especialmente quando a análise genética não caracterizou mutações em ambos os alelos do gene CF.

Schellen and van Straaten (1980) described 4 brothers, aged 31 to 42 years, with aplasia of the vasa deferentia. Nenhuma consanguinidade parental poderia ser demonstrada por um rastreamento genealógico ‘ até 1750. Não foram detectadas anomalias associadas. Não havia evidência de fibrose cística nesta família.

num estudo de famílias de homens com azoospermia e oligozoospermia extrema, Budde et al. (1984) found 2 brothers with congenital aplasia of the vasa deferentia. Czeizel (1985) relatou dois pares de SIB masculinos não relacionados com a aplasia congênita bilateral da vasa deferentia. Kleczkowska et al. (1989) and Gilgenkrantz et al. (1990) relatado famílias afetadas. Silber et al. (1990) used esperma aspirated from the epididymis of patients with congenital absence of the SAV deferens to fertilize human oócitos in vitro. Rigot et al. (1991) apontou para o risco associado à possibilidade de estes machos serem portadores de uma forma ligeira de fibrose cística. Eles examinaram 19 homens azoospérmicos com aplasia do epidídimo e do SAV deferens e descobriram que 8 eram heterozigóticos para a delf508 deletação (602421.0001), a mutação mais comum causando fibrose cística. Todos menos um tinham sinusite crónica e dois tinham níveis de cloreto de suor próximos de 100 mmol por litro. Anguiano et al. (1992). Eles estudaram 25 homens azoospermicos não selecionados com CBAVD, a maioria deles de ascendência do Norte da Europa, que tinham apresentado a uma clínica de infertilidade masculina de um hospital universitário. Em 16 (64%), pelo menos 1 mutação CF detectável foi encontrada. Três destes 16 homens mostraram ser heterozigotos compostos, um dos quais tinha uma mutação previamente não descrita. Isto, sugeriram, representa um fenótipo genital primariamente de CF. Martin et al. (1992) relatou dois irmãos com ausência congênita do SAV deferens descoberto na infância durante a reparação da hérnia inguinal. O SAV estava ausente unilateralmente em um e bilateralmente no outro. Martin et al. (1992) suggested that X-linked recessive or autosomal dominant male-limited inheritance is more likely. Todos os pais de machos afetados devem ser examinados para a presença de CBAVD unilateral. Teoricamente, as fêmeas que carregam um gene CBAVD autossômico dominante devem não ter o remanescente normal da regressão do ducto wolffiano (ducto Gartner), enquanto estes remanescentes devem estar presentes nas fêmeas que carregam um gene recessivo ligado ao X. No entanto, o duto de Gartner é clinicamente indetectável.

Veja 602421 (por exemplo, 602421.0060) por mutações do gene CFTR responsável pela isolado ausência bilateral do canal deferente.Goshen et al. (1992) described the case of a 2,5-year-old boy who was found to have fibrous replacement of the vas deferens when surgery was done for undescended testis and repair of an indirect inguinal hérnia. Um ano depois, o paciente desenvolveu diarreia com esteatorréia, e testes de suor revelaram cloreto elevado. Estudos de ADN demonstraram heterozigosidade composta para a mutação delF508 e a mutação trp1282-to-ter (602421.0022).

To test the hypothesis of commonality of CBAVD and CF, Rave-Harel et al. (1995) argumentou que 2 irmãos com CBAVD poderia ser esperado para transportar a mesma 2 CFTR alelos, enquanto seu fértil irmãos seria esperado para levar pelo menos um alelo. Onze famílias foram estudadas, das quais duas famílias, com mutações CFTR não identificadas, não suportaram esta hipótese. Nestas famílias, dois irmãos com CBAVD herdaram diferentes xelins CFTR. Seus irmãos férteis herdaram o mesmo CFTR alleles que seus irmãos com CBAVD. Os resultados sugerem que, embora em algumas famílias CBAVD está associado com 2 mutações CFTR, em outras famílias é causado por outros mecanismos, tais como mutações em outros loci ou homozigose ou heterozigose para parcialmente penetrante mutações CFTR.

Mercier et al. (1995) analyzed the entire coding sequence of the CFTR gene in a cohort of 67 men with congénite bilateral aplasia of the vas deferens who were otherwise healthy. Eles identificaram 4 novas mutações missense: a800g, G149R, R258G e E193K. Eles mostraram que 42% destes indivíduos eram portadores de Alelo 1 CFTR e que 24% eram heterozigotos compostos para alelos CFTR. Assim, não foram capazes de identificar a presença de 2 mutações TFTR em 76% destes pacientes. Além disso, eles descreveram a segregação dos haplotipos CFTR na família de um macho CBAVD; nesta família, dois irmãos masculinos com loci CFTR idênticos exibiam fenótipos diferentes, um deles sendo fértil e o outro estéril. Isto sugere que um ou mais genes adicionais estão envolvidos na etiologia da CBAVD. Chillon et al. (1995) caracterizou as mutações no gene CFTR em 102 pacientes com CBAVD. Eles também analisaram uma variante de DNA (o alelo 5T) em uma região não codificante de TFTR que causa níveis reduzidos da proteína CFTR normal. (Estudos de TFTR mRNA em tecidos de pessoas normais identificaram várias moléculas de mRNA que não possuem exon 4, 9, ou 12. Se o mRNA TFTR contém ou não o exon 9 depende do comprimento variável de um trecho de resíduos de timina no intrão 8 do TFTR. Esta sequência, conhecida como sequência de polytes, contém 5, 7 ou 9 thymines (os alelos 5T, 7T e 9T, respectivamente). Uma vez que o alelo 5T causa níveis reduzidos de mRNA normal de TFTR, esta variante parece estar provavelmente envolvida na patogênese da CBAVD.) Em 19 dos 102 doentes, foram encontradas mutações em ambas as cópias do gene TFTR, e nenhuma delas tinha o alelo 5T. Foi encontrada uma mutação em 1 cópia da TFTR em 54 doentes e 34 deles (63%) tinham o alelo 5T no outro gene TFTR. Não foram encontradas mutações TFTR em 29 doentes, mas 7 deles (24%) tinham o alelo 5T. A frequência deste Alelo na população em geral é de cerca de 5%. Chillon et al. (1995) concluiu que a combinação do alelo 5T em 1 cópia do gene CFTR com uma mutação de fibrose cística na outra cópia é a causa mais comum da CBAVD. A mutação do alelo 5T tem uma vasta gama de apresentações clínicas, ocorrendo em doentes com CBAVD ou formas moderadas de fibrose cística e em homens férteis. Grangeia et al. (2007) amostras de ADN rastreadas de 45 doentes com ausência congénita do SAV deferem por diferentes abordagens moleculares, incluindo o rastreio das 31 mutações CF mais frequentes. Esta abordagem identificou 8 mutações comuns em 40 doentes. A electroforese gel com gradiente de desnaturação, a cromatografia líquida de alta resolução e a sequenciação do ADN identificaram 17 mutações adicionais, 3 das quais novas. A semiquantitativa fluorescente multiplex PCR detectou uma deleção de 21 kb (602421.0123) em 1 indivíduo e confirmou a verdadeira homozigosidade de 2 indivíduos. No total, 42 doentes (93, 3%) apresentaram 2 mutações e 3 Doentes (6, 7%) apresentaram 1 mutação detectada.

Sun et al. (2006) analyzed the polymorphic TG dinucleotide repeat adjacent to the 5T variant in intron 8 and the codon 470 in exon 10 to determine the haplotype of the 5T variant in trans. Os autores avaliaram 12 machos afetados com ausência congénita bilateral de deferens vas e positivos para a variante 5T e descobriram que 10 de 12 tinham o haplótipo 12TG-5T-470V.

Cai et al. (2019) identificaram 23 estudos publicados relativos à ausência unilateral do SAV deferens e investigaram a frequência das variantes TFTR e anomalias renais nestes doentes. Entre 141 pacientes com congênita unilateral ausência do canal deferente (CUAVD), 60 (42.6%; de pool de tamanho de efeito 0.46) tiveram pelo menos 1 CFTR variante, com 43 (30.5%; de pool de tamanho de efeito de 0,27), com 1 variante e 17 (12%; pool de tamanho de efeito de 0,05), com 2 variantes. A dimensão do efeito combinado CUAVD foi de 0, 04 para F508del e de 0, 09 para o alelo 5T. O rácio de probabilidades resumidas para o risco de 5T em CUAVD foi de 5, 79 em comparação com os controlos normais e de 2, 82 em comparação com homens inférteis não-CAVD. A incidência global de anomalias renais foi de 22% em CUAVD. O rácio de probabilidades combinado para o risco de anomalias renais entre os doentes tratados com CUAVD foi de 4, 85 em comparação com os doentes tratados com CBAVD. Cai et al. (2019) concluiu que as variantes CFTR são comuns em CUAVD e que o alelo 5T pode estar associado a um risco acrescido de CUAVD. Os doentes tratados com CUAVD apresentam um risco elevado de anomalias renais relativamente aos doentes tratados com CBAVD, mas isto não está associado a variantes CFTR.