Resultados

Fisiopatologia da Neovascularização da Córnea

A córnea é avascular em indivíduos saudáveis; no entanto, sob determinadas circunstâncias patológicas, novos capilares podem crescer dentro da córnea. Existem três categorias de neovascularização com base na gravidade: neovascularização superficial, pannus vascular e vascularização estromal profunda. Os mecanismos de neovascularização da córnea são observados em detalhes significativos em modelos animais. Foi colocada a hipótese a partir destes modelos que a neovascularização da córnea começa como resultado de insulto ou lesão. Sabe-se que uma série de doenças e Condições podem levar ao desenvolvimento da neovascularização da córnea. As causas mais comuns destacadas foram o uso de lentes de contato, inflamação da pálpebra, trauma, cirurgia prévia e herpes . quando a córnea está danificada, os defeitos epiteliais são normalmente curados pelo epitélio da córnea e do limbo. O limbo da córnea está localizado na junção da córneascleral. O epitélio límbalo é rico em células-tronco com a capacidade de diferenciar-se do epitélio córneo normal. No entanto, defeitos podem ocorrer, levando a que estas células sejam submetidas a apoptose e reparadas anormalmente pelo epitélio conjuntival . O problema surge como o epitélio conjuntival é rico em células de taças e altamente vascularizado. Consequentemente, o fenótipo resultante é opticamente inferior e leva à deterioração da visão . Além disso, o processo também leva a uma superfície óptica irregular, força de tração enfraquecida e função de barreira incompetente.a pesquisa sugere que IL-8 pode também contribuir para a manifestação da neovascularização da córnea . Strieter et al. demonstrou ser dependente da dose . Doses elevadas de 400ng/ córnea não deram origem a neovascularização, enquanto doses no intervalo de 2-40ng/ córnea resultaram em neovascularização. Além disso, o estudo interessante encontrou regressão da vascularidade após 14 dias, o que sugeriu que a angiogênese IL-8 passou por modulação dinâmica como foi observado na cicatrização normal da ferida, sugerindo uma relação dinâmica entre inflamação e cicatrização da ferida. como mencionado anteriormente, HSK pode levar ao desenvolvimento da neovascularização da córnea. HSK é classificada como uma doença imunomediada e devido ao olho ser imune privilegiado, tem sido considerado um tecido alvo para HSK. Acredita-se que VEGF tem um papel significativo no desenvolvimento da neovascularização da córnea como resultado da HSK. Tem sido sugerido que a presença de HSK leva à inibição da síntese do receptor VEGF (sVEGFR-1) a uma taxa mais elevada em comparação com VEGF, resultando em um desequilíbrio de razão entre sVEGFR-1 e VEGF e, portanto, a libertação de VEGF é acelerada para, consequentemente, causar angiogênese . Outra fonte de VEGF é células infectadas estimulando a produção de VEGF como resultado da expressão IL-6 . Uma relação semelhante tem sido observada em resposta às células infectadas que expressam IL-7, que também estimula as células próximas a liberar VEGF . A libertação excessiva de VEGF leva ao desenvolvimento de vasos sanguíneos frágeis na córnea.A Neovascularização da córnea pode ter um impacto negativo significativo na visão. A presença física dos vasos bloqueando e difratando a luz sendo o principal mecanismo de impacto, com maior influência da deposição de lípidos e proteínas no estromal da córnea, bem como danos à integridade estrutural da córnea.

a fisiopatologia hipotética é extrapolada a partir de Estudos em animais, deixando, portanto, alguma incerteza sobre se as relações descritas podem ser transferidas para um modelo humano. investigando a neovascularização da córnea no contexto clínico, a córnea pode ser facilmente avaliada no contexto clínico para exame. A biomicroscopia de lâmpada de fenda pode ser usada para determinar mudanças na córnea, incluindo as topográficas. Os auxiliares das lâmpadas guilhotinadas também são particularmente úteis para determinar a espessura da córnea, que também pode fornecer provas da função da célula endotelial. A iluminação difusa pode ser usada para avaliar a córnea em termos de alterações brutas, enquanto indireta e retro-iluminação pode ser usada para detectar lesões como a neovascularização. A Neovascularização pode ocorrer muito rapidamente, e pode ser um desafio para detectar em estágios iniciais.o risco de desenvolvimento de neovascularização da córnea pode ser avaliado durante exames oftalmológicos de rotina. Tem sido provado que a condição é mais prevalente entre certas populações, tais como aqueles que usam lentes de contato. Nestes casos, esses pacientes poderiam ser classificados como de alto risco e rastreados em intervalos mais curtos. Isto pode reduzir significativamente o número de casos de perda de visão associada à neovascularização da córnea.

para as técnicas descritas até agora, a neovascularização só é observada em casos avançados quando a condição já está bem desenvolvida. A fim de estudar cientificamente a fisiopatologia da progressão da doença, seria útil obter amostras do tecido para observar a expressão de moléculas de sinalização celular (como VEGF, IL-6 e IL-7) e desenvolver e monitorar testes para detectar tais fatores precoces na neovascularização da córnea. o tratamento da neovascularização da córnea é actualmente problemático. O transplante de córnea é actualmente o único tratamento universal bem sucedido para este processo de doença. No entanto, existem vários procedimentos de tratamento que têm um efeito, tais como tratamentos tópicos, injecções e laser/ fototerapia. Um dos objectivos terapêuticos destes tratamentos é iniciar a antiangiogénese e parar a neoangiogénese nas fases iniciais, ao passo que a outra modalidade de tratamento visa atingir a angioregressão induzindo a reversão de vasos imaturos. a Meta-análise de 24. 000 enxertos de córnea revelou que a rejeição de córneas transplantadas é superior em doentes com neovascularização. A análise estima que” a presença de neovascularização da córnea antes da cirurgia é 30% mais provável que o transplante falhe, e mais do que duplica o risco de rejeição do enxerto”, em outras palavras, quanto maior a neovascularização maior o risco de rejeição . Portanto, preparar e condicionar a córnea vascularizada antes do transplante é um potencial desenvolvimento terapêutico esperançoso.

o Tratamento de Neovascularização da Córnea – Laser/ Fototerapia

com laser de Argônio terapia para a neovascularização da córnea é o uso de um feixe de laser de argônio, que passa por uma córnea, mas, quando há muitos vasos, hemoglobina no sangue) absorve o argônio de energia, permitindo que córnea vasos para coagular, o que faz com que a reversão da neovascularização da córnea . Os estudos demonstraram a sua eficácia na regressão da neovascularização da córnea . A terapia fotodinâmica envolve um composto fotossensibilizante, luz e oxigénio. O composto é absorvido pelo tecido neovascular e é ativado através de tratamento laser, o que faz com que os radicais livres sejam liberados, destruindo assim o tecido neovascular circundante e revertendo a neovascularização da córnea . Tem sido demonstrado que a terapia fotodinâmica é segura e tem uma alta eficácia no ser humano; no entanto, é um método de tratamento muito caro, bem como demorado . tanto o laser como a fototerapia necessitam de estudos adicionais para determinar a sua eficácia quando comparados com outras estratégias terapêuticas. Actualmente, os problemas de segurança associados à terapia com laser e ao custo e tempo da fototerapia têm sido os problemas negativos associados a este tratamento inovador, resultando na absorção relativamente baixa na prática clínica. No entanto, um estudo recente de Gerten et al. demonstrou que a terapêutica combinada de bevacizumab com a terapêutica laser de argon provoca uma diminuição acentuada na neovascularização da córnea, uma vez que a coagulação induzida por laser de argon fecha os vasos sanguíneos patológicos maduros, enquanto o bevacizumab previne uma nova angiogénese . Portanto, a esperança é que estas terapias sejam introduzidas como um complemento e o uso irá aumentar.injecções

injecções

tal como descrito anteriormente, o tratamento pode ser administrado de muitas formas, incluindo também a administração de esteróides e agentes anti-VEGF através de injecções subconjuntivais com eficácia semelhante ao tratamento tópico. Petsogulu C et al. realizou um ensaio de controlo aleatorizado que analisou os resultados do bevacizumab Subconjuntivo em 30 olhos de 30 doentes com neovascularização da córnea . 15 olhos aleatorizados para receber 2, 5 mg/ 0.Injecções subconjuntivais de 1 ml e 15 olhos aleatorizados para solução salina a 0, 9%. Foi prescrita uma terapêutica padrão de dexametasona 0, 1%, sem conservantes, quatro vezes ao dia para todos os doentes no início do estudo.

os autores demonstraram uma redução na área média da neovascularização da córnea em 36% nos 15 olhos que receberam bevacizumab comparativamente com um aumento de 90% nos olhos que receberam placebo salino. Após a exclusão de um folheto com uma resposta exagerada, o braço tratado com placebo com dexametasona tópica 0, 1% ao longo de 3 meses mostrou apenas uma diminuição de 3% na neovascularização da córnea. além disso, este método de tratamento também permite a incorporação de estratégias de terapia genética. A terapia genética envolve a transferência de genes terapêuticos para a córnea através de diferentes vetores. Existem preocupações de segurança em relação aos Vectores virais (adenovírus, retrovírus ou lentivírus), mas estes são os mais eficientes em infectar as células epiteliais da córnea com taxas de infecção de 80-100%, permitindo taxas de transferência de genes mais elevadas em comparação com Vectores não virais . Os problemas de segurança incluem a possibilidade de os vectores virais com deficiência de replicação, tais como adenovírus e retrovírus, se tornarem novamente competentes em matéria de replicação e patogénicos. Além disso, os vectores retrovirais integram aleatoriamente o seu genoma nas células hospedeiras, o que pode levar à ocorrência de mutagénese insercional . Terapias genéticas que influenciam fatores angiogênicos como VEGF foram investigados, por exemplo Lai e colegas transduced células epiteliais da córnea com um vetor de adenovírus contendo o gene VEGFR-1 em um modelo de roedor e descobriu que inibiu com sucesso a neovascularização da córnea . A terapia genética também pode ocorrer através de injeções intrasomais ou subconjuntivais ou através de eletroporação e gun genético . No entanto, o uso de vetores virais tem a maior eficiência na transdução de genes . Além disso, quando o vector de adenovírus que continha VEGFR-1 foi injectado subconjuntivamente num modelo de rato de neovascularização da córnea, verificou-se uma inibição da neovascularização da córnea . Da mesma forma, quando um vetor viral associado a adeno contendo o gene para a angiostatina humana (inibidor proteico-angiogénese) foi injectado subconjuntivamente num modelo de rato, os ratos mostram uma diminuição significativa na neovascularização da córnea . Embora a terapia genética tenha demonstrado eficácia, há ainda questões técnicas e de segurança que têm de ser superadas em primeiro lugar .os tratamentos tópicos esteróides e agentes anti-VEGF são actualmente o principal tratamento inicial para a neovascularização da córnea . Esteróides tópicos tais como cortisona, Dexametasona e prednisolona têm demonstrado ter um efeito antiangiogênico e, portanto, inibir a neovascularização da córnea . No entanto, existem estudos que sugerem que os esteróides não inibem o desenvolvimento da vascularização da córnea . Isto foi, no entanto, demonstrado em resposta à neovascularização da córnea pós lesão química, com pesquisas recentes sugerindo resultados positivos em outros cenários . Klintworth demonstrou que o uso de esteróides é mais eficaz na supressão da angiogênese quando aplicada diretamente após ou antes da lesão da córnea e, se aplicada posteriormente, não tem efeito no desenvolvimento da vascularização da córnea . Pensa-se que os esteróides actuam inibindo a quimiotaxia celular e inibindo citoquinas pró-inflamatórias como a interleucina-1 e-6 . Eles também causam linfócitos a serem mortos e inibem a dilatação vascular, que tudo se resume ao seu efeito antiangiogênico . O uso de esteróides (como a cortisona), em conjunto com heparina e ciclodextrinas provoca um maior efeito antiangiogênico, este importante para o desenvolvimento de “angiostatic esteróides”, que são pensados para modular o metabolismo do colágeno, que pode desintegrar completamente a membrana basal dos vasos sanguíneos . A heparina modula a expressão de fatores anti-angiogênicos e pró-angiogênicos . No entanto, os esteróides têm um perfil de efeito secundário considerável com associações negativas, tais como glaucoma e aumento da susceptibilidade à infecção devido ao seu efeito imunossupressor.o VEGF demonstrou ser crucial na neovascularização inflamatória da córnea através do modelo experimental de rato . O olho é um local que tem ‘privilégio angiogênico’ que significa que tem um equilíbrio de fatores pró-angiogênicos e anti-angiogênicos. Fatores pró-angiogênicos incluem VEGF, FGF e PDGF . Visando seletivamente estes fatores de crescimento angiogênicos é desejável sobre esteróides devido ao seu perfil de efeito colateral e ação mais seletiva. Os medicamentos anti-VEGF funcionam inibindo o VEGF, o que impede a formação de novos vasos sanguíneos através da regulação da proliferação de células endoteliais. Bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga a todas as isoformas VEGF .

outro estudo demonstrou que o bevacizumab tem um efeito inibitório imediato na neovascularização e inflamação da córnea, mas os efeitos são de curta duração . Lin e colegas demonstraram igualmente que o tratamento precoce com bevacizumab inibe a neovascularização da córnea, mas o tratamento tardio não apresenta estas características . Isto mostra que a terapia anti-VEGF não é tão eficaz em indivíduos que têm vasos sanguíneos maduros como eles não dependem de fatores pró-angiogênicos . O tratamento anti-VEGF é importante durante o crescimento ativo dos vasos, que se caracteriza pela presença de vasos sanguíneos imaturos que dependem de fatores pró-angiogênicos para a proliferação . Este facto está de acordo com os resultados do Lin de que o tratamento anti-VEGF (bevacizumab) é eficaz quando utilizado no tratamento precoce de doentes com neovascularização da córnea . O tratamento anti-VEGF pode ter efeitos indesejáveis, incluindo supressão da cicatrização da ferida, regeneração do nervo córneo e pode causar hipertensão e doenças cardiovasculares sistemicamente . Krizova demonstrou que o uso de bevacizumab é eficaz e muito seguro no tratamento da neovascularização da córnea activa, quer aplicada topicamente quer administrada sob a forma de injecção subconjuntival . No entanto, também mostram que o bevacizumab não tem o mesmo efeito na neovascularização da córnea madura e que este tratamento não cura a doença.