VI Antimetabolites

O uso de prodrugs do antimetabolites citosina arabinoside (Ara C), 5-fluoruracil (5-FU) e metotrexato (MTX) entregues em lipossomas operadoras tem sido explorada durante a última década por diferentes pesquisadores. A abordagem geral foi para ligar quimicamente os agentes a uma molécula de fosfolípido e para usar o complexo como um componente lipossomo, ou para anexar através de uma ligação éster uma cadeia de ácidos graxos que pode atuar como uma âncora química para a membrana lipossoma. Uma vez dentro da célula ou em circulação, os lipossomas são destruídos e as esterases inespecíficas podem romper a ligação éster e a droga ativa é lentamente libertada. Esta abordagem funciona melhor para os antimetabolitos, uma vez que são específicos da fase S e, portanto, mais eficazes quando as células são continuamente expostas a eles. Nós temos usado esta abordagem para a antraciclines29 e os compostos de platina, que são agentes não de fase s específicos. Apesar dos resultados promissores, nenhuma das formulações descritas abaixo foi desenvolvida para avaliação clínica.

Rubas et al.A eficiência de incorporação foi muito elevada (85-97%), mesmo com baixas razões lipídicas : drogas (4:1). As formulações pró-drogas lipossomas foram 5-10 vezes mais potentes do que Ara-c livre contra a leucemia L1210. Nas doses ideais, os pró-fármacos também foram mais eficazes do que Ara C livre neste modelo tumoral, mas quase tão eficazes contra o melanoma B16. Os autores especularam que a incorporação dos pró-Ara-C nos lipossomas proporciona proteção contra a rápida degradação e depuração sistémica, o que pode explicar o aumento da potência e a melhoria da atividade antitumor. No entanto, é muito provável que as vantagens observadas possam ser apenas o resultado da clivagem lenta da ligação e da exposição prolongada das células tumorais ao agente antitumor.Kinsky et al.37 relatou a formulação e antitumoral in vitro a atividade do metotrexato-γ-DMPE em células sensíveis e resistentes ao MTX devido a um transporte de déficit ou amplificação de diidrofolato redutase. O pró-fármaco do MTX foi igualmente citotóxico para as células parentais e as células resistentes devido a um defeito de transporte e foi capaz de superar parcialmente a resistência nas células resistentes devido à amplificação enzimática. Não foram notificados estudos in vivo com estes compostos.mais recentemente, Borssum Waalkes et al.Foram notificados estudos de formulação e citotoxicidade in vitro com formulações lipossómicas de derivados diacilados da 5-fluoro-2′-desoxiuridina (FUdR). Os produtos lipofílicos foram preparados através da esterificação dos grupos hidroxilo livres na fracção açucareira com ácidos gordos de comprimento diferente da cadeia. O FUdR-diplamitato e dioctanoato foram sintetizados e incorporados em lipossomas. O FUdR-Dipalmitato foi incorporado de forma muito eficiente em diferentes tipos de lipossomas e não foi observada qualquer troca do pró-fármaco com componentes de plasma ou hidrólise quando os lipossomas foram incubados com plasma. O oposto foi observado com Dioctanoato de FUdR. A citotoxicidade in vitro das formulações lipossómicas pró-fármaco foi avaliada em relação às células de adenocarcinoma do cólon C26, que são altamente sensíveis ao FUdR. O Dipalmitato de FUdR era várias vezes menos potente do que o dioctanoato de FUdR e o FUdR. Os autores concluíram que as diferenças na atividade antitumoral entre os diferentes prodrugs e formulações é provavelmente devido a diferenças na taxa de hidrólise da prodrugs para FUdR pela atividade da esterase no soro ou células tumorais.finalmente, Jorge et al.A formulação lipossómica, a farmacocinética, a toxicidade in vivo e a actividade antitumoral in vivo de um pró-fármaco da L-asparaginase, palmitoíl-l-asparaginase. A formulação lipossómica do pró-fármaco foi comparada com a do pró-fármaco livre. O pró-fármaco incorporado nos lipossomas apresentava uma semi-vida sanguínea extremamente prolongada, não era imunogénico e tinha uma actividade antitumora in vivo semelhante.