proliferação celular
proliferação celular é um dos eventos anteriores da ativação das células B, que é necessário para expandir o conjunto de células B ativadas por antigénios e garantir um nível suficiente de resposta imunitária. A proliferação de células B pode ser desencadeada in vitro de várias formas. O engajamento do BCR serve como um estímulo primário, mas, além disso, várias moléculas coestimulatórias ou receptores acessórios, como CD38, CD40 e CD19, podem estimular diretamente a proliferação das células B ou reduzir o limiar de ativação das células B por antigénios (Barrington et al., 2009; Chen And Ross, 2005, 2007). Os agonistas do receptor Toll-like (TLR), tais como LPS e DNA CpG, são mitógenos multipotentes que estimulam a proliferação de células B policlonais via TLRs 4 e 9, respectivamente (Hoshino et al., 1999; Krieg et al., 1995). Recentemente, tem sido demonstrado que um grupo de antigénios glicolípidos pode estimular a proliferação de células B através da molécula de classe I do MHC CD1d, presente em certas células B (Brigl e Brenner, 2010; Lang et al.), Bem como células mielóides. O antigénio prototípico e mais frequentemente estudado para o CD1d é a Alfa-galactosilceramida, um lípido extraído de uma esponja marinha; no entanto, os antigénios glicolípidos endógenos das células de mamíferos também activam o CD1d (Zhou et al., 2004).
RA desempenha vários papéis para regular a ativação e diferenciação de células B através de suas influências nestes sistemas de sinalização intrínseca. Várias linhas de evidência mostraram que a regulação da proliferação de células B pela ar depende da natureza do estímulo encontrado. A um nível fisiológico (cerca de 5-20 nM), O ar inibiu a taxa de proliferação de células B purificadas do sangue periférico humano estimuladas por anticorpos anti-μ (Blomhoff et al., 1992). Em murino ingênuo B células estimuladas com anti-μ para iniciar BCR sinalização e com anti-CD38 para ligadura do CD38 molécula na superfície de células B, a proliferação foi reduzida na população como um todo, mas um grupo de maior porte, com menos de ciclismo, e mais diferenciadas, as células B, surgiram ao longo do tempo, e estas células mais expressa superfície(s) do Ig, o que é indicativo de avançado progressão em direção a tornar-se anticorpos secretores PCs (Chen e Ross, 2005). In an in vitro model of T-cell dependent B-cell activation, RA reduced B-cell proliferation induced by ligation of the BCR and CD40, and by LPS (Chen and Ross, 2005, 2007). A redução da proliferação de células B pela AR em condições de vários estímulos sugere o envolvimento de uma via comum resultando na regulação negativa do ciclo celular e do crescimento, quando as células B são estimuladas pela ligação cruzada de receptores relacionados com BCR e TLR4. Naderi e Blomhoff (1999) mostraram que a redução da proliferação de células B em células B periféricas humanas normais foi precedida pela paragem do ciclo celular, como evidenciado pela expressão alterada de vários fatores regulatórios do ciclo celular. Uma regulação negativa da via NF-kB pode também contribuir para o efeito inibitório da AR na proliferação celular, uma vez que os membros da família NF-kB desempenham papéis importantes no controlo do desenvolvimento e proliferação de células B (Chen et al., 2002; Siebenlist et al., 2005). Estudos de uma linha de células B-linfóides em cultura também demonstraram que RA suprime a proliferação bloqueando o canal de cálcio ionizado, que Media a resposta inicial de cálcio após ligação BCR (Bosma e Sidell, 1988).
em contraste com o efeito inibitório do ar na proliferação celular B estimulado pela ligação BCR e LPS como discutido acima, o ar aumentou a proliferação de células B de memória quando as células B foram estimuladas com o DNA CpG, o que induz a ativação celular através do TLR9 (Ertesvag et al., 2007). O aumento da taxa de proliferação das células B foi acompanhado por um aumento da secreção de anticorpos. In a mechanistic study, Ertesvag et al. (2007) demonstrou que o aumento da proliferação e diferenciação por ar correspondia à activação da via MAPK p38 que resultou na fosforilação da proteína retinoblastoma e aumentou o nível de ciclina D, factores que estimulam a progressão do ciclo celular. Também temos observado também que a RA aumenta a proliferação de purificada murino baço células B estimulados por α-galactosylceramide, um ligante para o CD1d receptor, a qual foi correlacionada com a B-a diferenciação celular, o que é evidenciado pelo sIgG1 e CD138 expressão (P. Chen, dados não publicados), enquanto, ao mesmo tempo, RA reduziu a proliferação de idêntico células B estimulados por LPS.
estes resultados contrastantes implicam que a ar afecta a proliferação das células B diferentemente, de uma forma que depende da subpopulação das células B, bem como do estímulo. Enquanto RA inibe a proliferação madura de células B, O que pode facilitar a sua diferenciação das células B ativadas em direção aos PCs, RA promove a expansão de um subconjunto de células B que passam por uma diferenciação adicional (Chen e Ross, 2005), ambos os processos levando à promoção da produção de anticorpos. Adicionalmente, enquanto os níveis fisiológicos de ar inibiram a proliferação das células B, A ar na mesma concentração também impediu a apoptose espontânea dos linfócitos B (Lomo et al., 1998), sugerindo ainda que, embora RA iniba a proliferação madura de células B, ele funciona para manter o conjunto funcional de células B, como necessário para uma resposta efetiva de memória. São necessários mais estudos para definir melhor se é a fase de ativação das células B em si (ingênua ou memória) ou o próprio estímulo, ou ambos, que determina se RA promove ou inibe o ciclo cíclico e a proliferação das células B.