BACKGROUND:
ARDS afeta aproximadamente 150 mil pessoas nos Estados Unidos a cada ano. Apesar de 20 anos de pesquisa sobre os mecanismos que causam esta síndrome e inúmeros desenvolvimentos na tecnologia de ventilação mecânica, a mortalidade permaneceu maior que 50 por cento. Muitos dos pacientes são jovens, e à trágica perda de vidas humanas pode ser adicionado o custo para a sociedade, porque estes pacientes gastam uma média de 2 semanas em unidades de cuidados intensivos e requerem múltiplos procedimentos de alta tecnologia. Devido à natureza esmagadora da lesão pulmonar uma vez estabelecida, a prevenção parece ser a estratégia mais eficaz para melhorar as perspectivas nesta condição.
a investigação fundamental identificou numerosas vias inflamatórias que estão associadas ao desenvolvimento de ARDS. Agentes que bloqueiam estes mediadores prolongam a sobrevivência em animais com lesão pulmonar, e alguns deles foram testados em pacientes. Devido ao grande número de mediadores putativos e à variedade de maneiras que sua ação pode ser bloqueada, a possibilidade de novo desenvolvimento de drogas é quase infinita. Esta é uma perspectiva emocionante, uma vez que prevê o primeiro tratamento farmacológico eficaz para ARDS. No entanto, estudos clínicos preliminares mostraram resultados conflitantes, e há uma necessidade urgente de um mecanismo para testar de forma eficiente e eficaz novos medicamentos em ARDS.
os estudos de tratamento em doentes com SDRA são difíceis de realizar por três razões. O quadro clínico complicado torna difícil acumular um grande número de pacientes comparáveis em qualquer centro. Não existe acordo quanto ao tratamento de suporte ideal destes doentes em estado crítico. Muitos dos pacientes que cumprem os critérios do estudo não serão incluídos nos protocolos do estudo devido à natureza aguda do processo da doença. Por estas razões, ensaios terapêuticos em ARDS requerem cooperação multicêntrica.
O conceito para a iniciativa foi discutido pela primeira vez em uma reunião da Fundação Adult Respiratory Distress Syndrome and staff of the Division of Lung Diseases. Os resultados de uma reunião de trabalho sobre definições uniformes em ARDS realizada na reunião de 1992 da sociedade torácica Americana reforçou a recomendação da comunidade para a participação do Instituto Nacional de Coração, Pulmão e sangue na avaliação de drogas em ARDS. O conceito para a iniciativa foi aprovado pelo National Heart, Lung, and Blood Advisory Council de setembro de 1992. Os pedidos de propostas foram divulgados em outubro de 1993.
DESIGN de NARRATIVA:
prevê-se que durante o período de 12 anos, vários ensaios clínicos multicêntricos, será desenvolvido e implementado. Um período de 12 meses de fase I foi dedicado ao planejamento e desenvolvimento da infra-estrutura e estrutura de comitê e ao desenvolvimento de protocolo e priorização. Na fase IIa, o pessoal é treinado em procedimentos de aquisição de dados e os pacientes são inscritos. O desenvolvimento do protocolo adicional pode começar para estudos subsequentes. Na fase IIb, após os últimos pacientes do primeiro estudo terem completado suas medições de acompanhamento, os dados serão revistos e o estudo inicial será encerrado. O desenvolvimento do protocolo continua para ensaios subsequentes. Na fase III, a análise final dos dados e a preparação da publicação ocorrerão.
O recrutamento de 1.000 doentes para o primeiro protocolo ARDSNet, “cetoconazol e gestão respiratória em lesão pulmonar aguda / síndrome de dificuldade respiratória aguda” (KARMA) começou na primavera de 1996. O KARMA avaliou a eficácia de 6 ml/kg versus 12 ml/kg de ventilação sob pressão positiva na redução da mortalidade e morbilidade em doentes com lesão pulmonar aguda e SDRA. Avaliou também a eficácia do cetoconazol, um inibidor da tromboxano-sintetase, na redução da mortalidade e morbilidade em doentes com lesão pulmonar aguda e SDRA. O braço de cetoconazol foi interrompido pelo Data Monitoring Safety Board (DSMB) em janeiro de 1997, após a inscrição de 234 doentes. O cetoconazol não demonstrou qualquer benefício na sobrevivência, duração da ventilação ou qualquer medida da função pulmonar. O braço do ventilador do protocolo continuou até 10 de Março de 1999, e comparou a eficácia da ventilação de volume de maré alta (12 ml/kg) e baixa (6 ml/kg) na redução da mortalidade e morbilidade em doentes com lesão pulmonar aguda e SDRA. A parte do ventilador do ensaio foi parada em 10 de Março de 1999, por recomendação do DSMB, quando os dados dos primeiros 861 pacientes mostraram aproximadamente 25 por cento menos mortes entre os pacientes que receberam pequenas, ao invés de grandes, respirações de ar a partir do ventilador mecânico.
um novo medicamento, lisofilina, foi seleccionado para substituir o cetoconazol no protocolo de ventilação de projecto factorial. O estudo lisofilina (LARMA) teve início em fevereiro de 1998. O estudo testou a eficácia da lisofilina, um análogo da pentoxifilina, que demonstrou proteger contra lesões nos tecidos mediadas por oxidantes e suprimir a produção de vários mediadores de citoquinas que amplificam o processo inflamatório. Os doentes foram aleatorizados para o grupo de tratamento de ventilação de volume elevado ou baixo e entre lisofilina e placebo. O objectivo do Protocolo relativo à lisofilina era determinar se a administração da lisofilina logo após o aparecimento de lesões pulmonares agudas ou ARDS reduziria a morbilidade ou a mortalidade. O estudo foi co-patrocinado pela Cell Therapeutics Incorporated. O ensaio foi interrompido pelo DSMB em 27 de Maio de 1999, após a obtenção de resultados em 221 doentes. Não houve efeito na mortalidade, tempo na ventilação ou falência de órgãos.
The ” Late Steroid Rescue Study (LaSRS): A eficácia de corticosteróides como terapêutica de emergência para a fase final da síndrome de dificuldade respiratória aguda” (LaSRS é pronunciado “Lazarus”) comparou o efeito de corticosteróides com placebo no tratamento das SDRA em fase tardia (superior a 7 dias). O estudo determinou se a administração do corticosteróide, metilprednisolona sódica succinato, em SDRA grave que foi estável ou piora após 7 dias, reduziria a mortalidade e morbilidade. O ponto final primário foi a mortalidade aos 60 dias. Os parâmetros secundários incluíram dias sem ventilador e dias sem falência orgânica. O LaSRS foi concebido para incluir 400 doentes e começou a recrutar na primavera de 1997. Em outubro de 1999, o DSMB reduziu o número alvo de recrutamento para 200 doentes, uma vez que os doentes elegíveis eram menos do que o previsto.
In November 1999, the Network began a new trial as a follow-on to the ventilator trial that has been named the “Assessment of Low Tidal Volume and Elevated End-Expiratory Pressure to Obviate Lung Injury” (ALVEOLI). Este ensaio foi um ensaio multicêntrico prospectivo, aleatorizado e controlado que incluiu 549 doentes e comparou dois grupos de doentes. Os doentes foram aleatorizados para receber ventilação mecânica com PEEP inferior ou superior, que foram definidos de acordo com diferentes tabelas de combinações pré-determinadas de PEEP e fração de oxigênio inspirado. O ponto final primário foi a mortalidade aos 60 dias. Os parâmetros secundários incluíram dias sem ventilador e dias sem falência orgânica. O julgamento terminou e os resultados foram publicados na edição de 22 de julho de 2004 do New England Journal of Medicine. Os resultados sugerem que, em doentes com lesões pulmonares agudas e ARDS que recebem ventilação mecânica com um objectivo de volume-maremoto de 6 ml por quilograma de peso corporal previsto e um limite de pressão de planalto-inspiratório final de 30 centímetros de água, os resultados clínicos são semelhantes, quer sejam utilizados níveis mais baixos ou mais elevados de PEEP.
investigadores da rede desenvolveram um plano para um novo Protocolo para avaliar o cateter da artéria pulmonar (PAC) como uma ferramenta de gestão em ARDS. O novo estudo foi motivado por recomendações da oficina de resultados clínicos do cateter pulmonar FDA/NIH, convocada em agosto de 1997, em resposta a preocupações na comunidade médica sobre o benefício clínico e segurança do PACs. O novo protocolo no ensaio de tratamento de fluidos e cateteres (FACTT) é um projeto factorial de dois por dois comparando os pacientes que recebem PAC ou um cateter venoso central (CVC) com uma de duas estratégias de gerenciamento de fluidos (conservador versus liberal). O ensaio multicêntrico randomizado foi concebido para incluir 1000 doentes. O ponto final primário é a mortalidade aos 60 dias. Os parâmetros secundários incluem DIAS SEM ventilador e dias sem falência orgânica. Ver NCT00281268 para mais informações sobre este estudo.
Albuterol versus Placebo no estudo de lesão pulmonar aguda (ALTA): o estudo de fase II / III irá testar a segurança e eficácia da terapêutica adrenérgica agonista beta-2 aerossolizada (sulfato de albuterol) para reduzir a mortalidade em doentes com lesão pulmonar aguda. Na fase II, a segurança do albuterol na dose de 5 mg será comparada com a solução salina em aproximadamente 100 doentes. A dose será reduzida para 2.5 mg se os doentes excederem os limites definidos da frequência cardíaca. Consequentemente, um ensaio de fase III, em dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo, em aproximadamente 1.000 doentes comparará a mortalidade de 60 dias e os dias sem ventilador ao dia 28 entre a dose segura de albuterol estabelecida na fase II e a solução salina com placebo.
novos esforços foram iniciados para aumentar a coleta de amostras e utilizar materiais coletados para pacientes para investigar mecanismos de patogênese da ARDS. Para além das investigações de hipóteses relacionadas com citocinas e mediadores inflamatórios, a rede está a preparar-se para recolher amostras para futuros estudos de determinantes genéticos das DDR. A ARDSNet foi estendida até setembro de 2012, para continuar os ensaios clínicos.