a síndrome de Gitelman (GS) é uma autossômica recessiva tubular renal transtorno caracterizado por hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalciúria, metabólicas ao alkalosis, secundário hyperreninemic aldosteronism, e pressão arterial baixa.1-3 pacientes de GS são geralmente diagnosticados relativamente tarde, porque mal-estar, pressão arterial baixa, hipocaliemia, hipocalciúria e hipomagnesemia são difíceis de categorizar clinicamente. Inactivando mutações no gene SLC12A3 que codifica o co-transportador de cloreto de sódio sensível às tiazidas (NCCT) causa GS.2 os investigadores utilizaram os critérios de Bettinelli et al4 para identificar pacientes com GS. Foram descritas mais de 100 mutações SLC12A3.3 a maioria são mutações de missense que substituem resíduos de aminoácidos conservados dentro de domínios funcionais putativos da NCCT, enquanto disparates, mudanças de Frames, e defeitos no local de splice e rearranjos de genes são menos frequentes. A GS é clinicamente variável (os homens são mais gravemente afectados do que as mulheres), e a combinação de mutações presentes em cada Alelo pode determinar a variabilidade fenotípica.3 um estado portador heterozigótico para 30 mutações inativantes diferentes na NCCT, bem como genes responsáveis pela síndrome de Bartter, está associado com o risco reduzido de pressão arterial de hipertensão na população em geral.Aproximadamente 80% dos portadores de mutação tinham valores de pressão arterial sistólica abaixo da média de toda a coorte de 5124 indivíduos do estudo de Framingham Heart. A redução média da pressão arterial nos portadores foi, em média, de -6, 3 mm Hg para a sistólica e -3, 4 mm Hg para a pressão arterial diastólica, semelhante a valores obtidos com o tratamento com tiazidas crónicas. Houve uma redução de 60% no risco de desenvolver hipertensão aos 60 anos de idade. Assim, alelos raros que afectam o manuseamento do sal renal e a pressão arterial na população em geral podem ser responsáveis por uma fracção substancial da variação da pressão arterial.5 encontramos 2 pacientes e, em seguida, encontramos outros em nossa base de dados que ilustram a importância do NCCT na variabilidade da pressão arterial e, portanto, hipertensão.

os doentes

um homem de 29 anos apresentou uma história de fraqueza generalizada de 14 anos, cãibras musculares graves com tetania, dispneia e ansiedade. Ele visitou os departamentos de emergência em ocasiões anteriores e recebeu infusões de potássio e / ou magnésio para hipocaliemia e hipomagnesemia. Seus sintomas tinham progredido ao ponto de que ele não poderia mais dirigir um carro ou usar o transporte público. A paciente negou náuseas, vómitos, diarreia, intolerância ao calor, transpiração excessiva e alterações nos hábitos intestinais. Ele não ingeriu laxantes ou diuréticos, nem abusou de álcool ou drogas de rua. Seus outros sintomas clínicos incluíam fadiga, palpitações cardíacas, tonturas, nocturia, polidipsia, poliúria e sede.a pressão arterial foi de 100/60 mm Hg e a frequência cardíaca de 90 bpm. Não houve resultados neurológicos ou fraqueza muscular proximal. Os estudos de imagem não foram notáveis, tal como o ECG. Os testes laboratoriais revelaram hipocaliemia (3, 0 mmol/L) e hipomagnesemia (0, 69 mmol/L), enquanto os níveis séricos de cálcio, sódio e cloreto eram normais. A depuração da creatinina foi de 134 mL/min por 1, 73 m2. A excreção urinária de cálcio (1, 0 mmol/24 horas) foi diminuída, enquanto que a excreção urinária de potássio e magnésio foi elevada (106 mmol/24 horas e 6, 82 mmol/24 horas), face aos seus baixos valores séricos. A concentração plasmática de renina foi elevada (172 ng/mL) enquanto que o supino e o aumento (302 ng/mL) se mantiveram de pé. Os níveis plasmáticos correspondentes da aldosterona foram normais a ligeiramente aumentados (120 ng/mL de supino e 217 ng/mL de pé). A excreção urinária de sódio de 24 horas foi de 141, 176 e 350 mmol / 24 horas em 3 dias consecutivos com uma ingestão de Ad libitum. Os gases sanguíneos arteriais foram pH 7.49, Pco2 41.6 mm Hg, e HCO3− 31.6 mmol/L.

os pais e um irmão mais velho foram assintomáticos, enquanto seu irmão mais novo teve sintomas semelhantes, embora menos graves. Sequenciamos os exons e regiões de flanqueamento do SLC12A3 após o consentimento informado por escrito foi dado e encontramos 3 mutações em exons 10, 13 e 16. O paciente e seu irmão eram heterozigóticos compostos, tendo herdado Phe548Leu e Pro643Leu de sua mãe e Gly439Ser de seu pai (veja a tabela S1 no suplemento de dados online em http://hyper.ahajournals.org). A mutação Phe548Leu não foi relatada anteriormente e está localizada numa região transmembranar (figura). A fenilalanina altamente conservada é trocada por uma leucina (figura S1). Gly439Ser e Pro643Leu foram relatados anteriormente em pacientes de GS heterozigous6, mas não nesta combinação alélica.7 Embora Gly439Ser e Pro643Leu seria suficiente para explicar os sintomas em nosso paciente, a presença de 3 mutações (Gly439Ser e Pro643Leu/Phe548Leu) é a possível razão de que seus sintomas eram extremamente severas.

o doente recebeu suplementos orais de magnésio e potássio (18 e 84 mmol / d, respectivamente). Os níveis séricos de potássio e magnésio melhoraram para valores baixos e os sintomas clínicos melhoraram. Foram defendidos suplementos de magnésio e potássio em combinação com medicamentos antialdosterona, inibidores da prostaglandina ou inibidores da enzima de conversão da angiotensina.Podem ser considerados antagonistas da aldosterona ou bloqueadores dos canais de sódio epiteliais se a hipocaliemia sintomática não for corrigida pela administração de MgCl2.Uma preocupação potencial da utilização destes medicamentos em doentes com GS é que o desperdício de sal pode piorar, especialmente se a ingestão de sal dietético for reduzida ou quando o sal é perdido do organismo através de um mecanismo não-renal. Mesmo doses elevadas do bloqueador dos canais de sódio epitelial, amilorida, podem não reduzir a kaliurese excessiva em doentes com GS.1 baixas concentrações destes medicamentos no lúmen do ducto colector cortical e modulação do canal tubular distal de potássio (canal medular de potássio externo renal) condutância pode ser responsável.A Amilorida é, como tal, problemática, porque parece aumentar a produção de aldosterona acompanhada por estimulação insuficiente da actividade da renina plasmática. Os autores invocam um aumento no potássio sérico como explicação.13 espironolactona e inibidores da enzima de conversão da angiotensina tinham sido dados empiricamente ao nosso doente mais cedo pelos médicos da sua família. Ambos os fármacos foram interrompidos após um mês cada, devido a tonturas, provavelmente como resultado de episódios de pressão arterial baixa. A amilorida também foi julgada. No entanto, o doente interrompeu este medicamento devido a dor inexplicável no pescoço. Tentámos um tratamento com aliscireno 150 mg/d para inibir a libertação de aldosterona mediada pela angiotensina; no entanto, os valores da aldosterona não diminuíram e a alcalose metabólica não melhorou. Atualmente, o paciente pode tolerar seus sintomas, em parte porque ele agora tem uma maior compreensão de sua doença.uma mulher de 21 anos com visão turva, cãibras, desconforto na língua e fadiga. Aos 11 anos, ela observou que comer bananas a fazia sentir melhor. Ela nunca tinha sido levada para um departamento de emergência, estava fisicamente ativa, e era empregada. Seu médico geral estava preocupado com hipocaliemia grave e hipomagnesemia. Ela negou náuseas, vómitos, diarreia, intolerância ao calor, transpiração excessiva e alterações nos hábitos intestinais. Ela não tinha histórico de laxantes ou abuso diurético, nem abuso de álcool ou drogas de rua. Ela negou nocturia, polidipsia, poliúria e sede.

a pressão arterial foi de 115/80 mm Hg; a frequência cardíaca foi de 85 bpm. O exame físico estava normal. Ela tinha hipocaliemia (2, 8 mmol/L) e hipomagnesemia (0, 48 mmol/L), enquanto os níveis séricos de cálcio, sódio, cloreto e creatinina estavam normais. A depuração da creatinina foi de 122 mL/min por 1, 73 m2. A excreção urinária de cálcio (de 0,37 mmol/24 horas) foi reduzida, enquanto que a excreção urinária de potássio e de magnésio (67.00 e 2.83 mmol/24 horas, respectivamente) foram elevados em face de seus valores séricos. A excreção urinária de sódio durante 24 horas foi de 145 mmol com uma ingestão de Ad libitum. Ela também teve uma alcalose metabólica compensada (pH 7.46, Pco2 44.8 mm Hg, e HCO3− 31.0 mmol/L). Seus pais eram clinicamente banais, enquanto seu irmão de 19 anos descreveu fraqueza geral semelhante e cãibras musculares, embora menos freqüentes.

Com a sua aprovação, nos novamente seqüenciado exões e acompanhamento de íntrons do SLC12A3 e descobriu uma mutação no éxon 26 (Gln1012Arg), bem como a deleção do éxon 1, codão 35 (c.104delCinsTT). Nossa paciente é heterozigótica composta, tendo herdado C. 104delCinsTT de sua mãe e Gln1012Arg de seu pai (por favor veja tabela S1). Gln1012Arg é uma nova mutação missense (figura) que afeta uma posição de sequência na qual a glutamina é conservada em todos os vertebrados (tabela S1). Como o código SLC12A3 para 1021 aminoácidos, o Gln1012Arg está localizado na proximidade da extremidade C-terminal da sequência proteica. Esta variante está localizada na parte mais distal do C-terminal scl12a3 domínio citoplásmico conhecido até à data.a análise do nosso banco de dados de doentes com GS clinicamente suspeito não revelou outros indivíduos com Gln1012Arg. No entanto, encontramos mais 6 novos SLC12A3 mutações do gene em outras disciplinas (Gly841Arg, Ser987Arg, c.1927delC, Trp161Xaa, Gly770Asp, e IVS25+1G>T; Figura e Tabela S1). Nestes indivíduos, os nefrologistas ou geneticistas que se referiam suspeitavam de GS com base em exames clínicos e testes laboratoriais. Histórias familiares e gráficos médicos foram revisados e mostraram características clínicas consistentes com GS.tratámos este doente com suplementos orais de magnésio e potássio (2, 8 e 40, 0 mmol/d). Além disso, os seus nefrologistas locais prescreveram ramipril 2, 5 mg/d. os níveis séricos de potássio e magnésio atingiram valores baixos-normais, e os sintomas clínicos melhoraram significativamente, mas não se resolveram completamente. A suplementação Oral de magnésio foi, portanto, aumentada e os sintomas clínicos melhoraram. No entanto, a restauração dos valores normais de magnésio e potássio foi difícil e foi acompanhada por náuseas e diarreia. O aspartato de magnésio foi substituído por cloreto de magnésio, que era mais tolerável.

discussão

os nefrologistas são geralmente confrontados com hipertensão. No entanto, um conhecimento profundo de síndromes hipotensivas, particularmente GS, é importante não só por razões clínicas, mas também para compreender a complexa genética da regulação da pressão arterial na população em geral. Durante uma rotineira rotação de enfermaria de Nefrologia, descobrimos novas mutações SLC12A3 em 2 pacientes com GS sintomáticos (Phe548Leu, Gln1012Arg, e C. 104delCinsTT). Estes resultados nos levaram a trabalhar nosso banco de dados de pacientes hipomagnesêmicos “suspeitos”, e, novamente, fomos bem sucedidos. Encontramos outras 6 novas mutações genéticas SLC12A3 (Gly841Arg, Ser987Arg, C. 1927delC, Trp161Xaa, Gly770Asp, e IVS25+1G

T). Decidimos transferir a análise genética do laboratório de pesquisa para a arena clínica de rotina por várias razões. Primeiro, um diagnóstico preciso permite um tratamento clínico mais preciso e orientado para o objetivo. Segundo, aprendemos que nossos pacientes queriam desesperadamente saber especificamente o que estava errado e qual seria a relevância para suas famílias atuais e futuras. Nossos pacientes não levantaram preocupações sobre o medo de violações de Privacidade, prémios de seguro mais elevados, ou preocupações semelhantes.

diminuição da reabsorção de sódio no NCCT e subsequente aumento das perdas de potássio através do canal medular de potássio externo renal, em grande parte impulsionado pelo aldosteronismo secundário, explicam a hipocaliemia e alegadamente aumentaram o apetite por sal em doentes com GS. A hipocalciúria e a hipermagnesúria são mais difíceis de entender. Nijenhuis et al14 argumentaram que o aumento do transporte passivo de cálcio no túbulo proximal, em vez do transporte activo de cálcio na convolução distal, explica a hipocaliúria induzida pelas tiazidas. As suas experiências de micropunctura em ratinhos demonstraram um aumento da reabsorção de sódio e cálcio no túbulo proximal durante o tratamento crónico com tiazidas, enquanto a reabsorção de cálcio na convolução distal não pareceu afectada. Além disso, a administração de tiazidas ainda induziu hipocalciúria na subfamília de canais de potencial receptor transitória V, ratinhos com 5 genes suprimidos, nos quais a reabsorção activa de cálcio distal foi abolida devido à inactivação do canal de cálcio epitelial TRPV5. Em seguida, Nijenhuis et al14 concluíram que a tiazida regulou o permutador de sódio/protões, responsável pela maior parte do sódio e, consequentemente, pela reabsorção de cálcio no túbulo proximal, enquanto a expressão das proteínas envolvidas no transporte activo de cálcio não foi alterada. Os autores efectuaram então experiências sobre o efeito dependente do tempo de uma única dose tiazídica e mostraram que o desenvolvimento da hipocaliúria era paralelo a um aumento compensatório da reabsorção de sódio secundário a uma natriurese inicial. Finalmente, a hipomagnesemia desenvolveu-se durante a administração crónica de tiazidas e em ratinhos ncct deletados com o gene, acompanhada por uma diminuição da regulação do canal epitelial de magnésio, subfamília m, membro 6. A subfamília m-membro 6 do receptor potencial transitório pode representar um mecanismo geral envolvido na patogénese da hipomagnesemia que acompanha a inibição ou inactivação do NCCT.Foram também realizados estudos em seres humanos. Cheng et al15 investigou 8 doentes com GS e 8 indivíduos de controlo. Foi administrada solução salina isotónica (3 L) durante 3 horas. Os valores basais da excreção de sódio e da depuração da creatinina foram semelhantes nos doentes com GS e nos controlos, embora a taxa de excreção de cálcio tenha sido mais baixa nos doentes com GS. Em doentes com GS, a perfusão salina causou uma taxa de excreção de sódio significativamente maior do que nos controlos, mas houve apenas um pequeno aumento na taxa de excreção de cálcio nas primeiras 6 horas e nas 18 horas subsequentes. Os autores concluíram que a hipovolemia não é a única causa de hipocaliúria em pacientes com GS. No entanto, o seu estudo clínico apresentava vários défices. O equilíbrio de sódio a longo prazo não foi controlado nos indivíduos, e os doentes com GS provavelmente tiveram um volume de circulação extracelular reduzido, tanto nas condições de controlo como de expansão, em comparação com os controlos.os nossos doentes ilustram as dificuldades na gestão da síndrome de GS. O defeito tubular em GS em si não pode ser corrigido de modo que a suplementação adequada de magnésio e potássio continua a ser a pedra angular do tratamento. No entanto, a restauração dos valores normais de magnésio e potássio é difícil de alcançar, porque altas doses de magnésio causam diarréia. A biodisponibilidade das preparações de magnésio é variável. O óxido de magnésio e o sulfato de magnésio têm uma biodisponibilidade significativamente mais baixa em comparação com cloreto de magnésio, lactato de magnésio e aspartato de magnésio.Recomendamos a administração oral de cloreto de magnésio para compensar perdas renais de magnésio e cloreto. Embora tenha sido referido que a terapêutica com antialdosterona aumenta os níveis plasmáticos de potássio e magnésio e reduz a excreção fraccionada de potássio e magnésio em doentes com GS,o papel de inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona em doentes com GS não é claro. Os estrogénios parecem desempenhar um papel porque a drospirenona, um novo progestagénio desenvolvido para ser utilizado como terapêutica hormonal em mulheres pós-menopáusicas, em combinação com o 17β-estradiol, tem um efeito poupador de potássio que contrai a perda de potássio induzida pelas tiazidas.Estudos futuros em ratos com deficiência de NCCT poderão ser úteis para compreender o papel destes sistemas em GS. Os ratinhos com deficiência de NCCT num fundo misto demonstraram apresentar hipocaliúria e hipomagnesemia, mas não houve perturbações da homeostase de potássio e ácido-base.17 NCCT-deficiente ratos retrocruzadas para a C57BL/6 plano de fundo mostrou leve compensado ao alkalosis com o aumento dos níveis de plasma aldosterone18 e um aumento da sensibilidade para desenvolver hipocalemia, quando expostos a uma redução do dietética de potássio.Estes estudos sublinham a importância do fundo genético para o fenótipo deficiente em NCT, que também é potencialmente relevante para a compreensão da variabilidade fenotípica e para o desenvolvimento de tratamentos farmacológicos em GS. Até à data, não existem dados disponíveis sobre a eficácia da renina e/ou inibição da enzima de conversão da angiotensina em GS. Estudos futuros sobre ratos NCCT podem ajudar a clarificar esta questão.finalmente, aprendemos no decurso do nosso estudo que mutações como estas têm um impacto distinto na complexa genética da hipertensão na população em geral. Não podíamos realizar um estudo sobre a prevalência de GS. Nossa população paciente é heterogênea e geralmente de origem alemã, turca ou do oriente médio. As mutações aqui relatadas foram todas em indivíduos brancos alemães. Hsu et al20 estudou 500 crianças não relacionadas de Taipé. Eles encontraram 15 mutações SLC12A3 em 10 das crianças. Num estudo japonês de 1852, foram encontradas mutações GS em 3, 2% dos indivíduos.21 a literatura sugere que GS não é raro e GS heterozigosidade certamente não é tão incomum. O conhecimento de novas mutações também pode ser importante para determinar alelos com benefícios para a saúde que, no entanto, estão em fase de purificação de seleção e para definir a arquitetura genética da hipertensão.5 a este respeito, foram sugeridos efeitos combinados de mutações independentes raras para explicar uma fracção substancial da variação da pressão arterial na população com base na análise do impacto do estado portador heterozigótico para um número limitado de mutações inactivantes no NCCT, Co-transporte de cloreto de sódio-potássio 2 e canal de potássio medular externo renal.22 recentemente, membros do estudo do Coração De Framingham foram rastreados para variação em 3 genes, nomeadamente, SLC12A3, SLC12A1, e KCNJ1. Os investigadores utilizaram genómica comparativa, genética e bioquímica para identificar indivíduos com mutações comprovadas ou inferidas funcionais. Estas mutações foram todas heterozigóticas e raras, mas foram encontradas em cerca de 1% a 2% da população de Framingham.Eles produziram reduções clinicamente significativas da pressão arterial e presumivelmente protegeram os indivíduos do desenvolvimento da hipertensão. Estes achados e as mutações que relatamos aqui têm implicações para os estudos genéticos sobre hipertensão e outros traços complexos comuns. Portadores de mutações que causam GS compensam o desperdício de sal renal aumentando a sua ingestão de sal, como demonstrado num grande parente Amish.23 de acordo, descobrimos que a excreção urinária de sódio 24 horas foi elevada no primeiro doente, provavelmente devido ao aumento do apetite por sal. No entanto, o aumento da excreção urinária de sódio nos portadores das mutações que causam GS versus parentes de tipo selvagem não foi reflectido por alterações significativas da pressão arterial em adultos dos grandes parentes Amish acima mencionados com GS.Em contraste, outro estudo demonstrou que os portadores de mutações que causaram GS tinham valores de pressão arterial mais baixos do que os controlos, no entanto, com excreção urinária de sódio semelhante.24 notavelmente, a nossa segunda doente mostrou excreção urinária normal de sódio 24 horas; no entanto, era uma mulher pequena e ligeira. Para o tamanho dela, a ingestão de sal era generosa. Os ratos com deficiência em NCCT não apresentam fenótipo que perca o sal numa dieta regular, 17 e foram documentados em vários modelos de ratinhos mecanismos compensatórios para a perda de NCCT.25 finalmente, o NCCT destaca-se como um alvo do regulamento com-sem-lisina cinase (WNK), como discutido recentemente em uma revisão acadêmica.26 a imagem espelho de GS é pseudohypoaldosteronismo tipo II (PHAII), que também é chamado de síndrome de Gordon. PHAII apresenta pressão arterial elevada, hipercaliemia e acidose metabólica. Todas as aberrações metabólicas em FAII são corrigidas pelos diuréticos tiazídicos, que recapitulam as características de GS. Mutações WNK4 e WNK1 causam PHAII. O WNK4 inibe o NCCT, um efeito que se perde quando o WNK4 sofre mutação. Fosforilatos WNK1 WNK4, que diminuem a inibição WNK4 do NCCT. Uma mutação wnk1 de ganho de função causa PHAII. A WNKs também influencia o canal de potássio medular externo renal e o canal de sódio epitelial. Os achados de que os níveis alterados da função WNK1 e WNK4 influenciam a pressão arterial em seres humanos são relevantes porque WNK4 fica a apenas 1 Mb de locus d17s1299, o local que mostra a ligação mais forte à variação da pressão arterial na população do estudo do Coração De Framingham. Variantes que alteram a função WNK, obviamente, também influenciariam o fenótipo GS em pessoas que abrigam mutações NCCT.este estudo foi apoiado pela Deutsche Forschungsgemeinschaft.divulgações nenhuma.

notas