Os últimos anos têm visto um aumento no interesse em submassive embolia pulmonar (PE), alimentada pela publicação de um grande estudo randomizado, várias meta-análises e estudos prospectivos de cateter-dirigido a trombólise (CDT).1-7 não há outra categoria de PE que transporta o equipamento clínico do que o de PE submassivo. Quase todos os aspectos da PE submassiva se presta a controvérsia, incluindo sua definição, gravidade, Tratamento e contribuição para a morbilidade a longo prazo. Portanto, não é surpreendente que as Diretrizes societais não ofereçam recomendações fortes fora da anticoagulação para o tratamento de PE submassivo.8,9

Este artigo apresenta as questões-chave em torno de PE submassivo e discute como o próximo teste de PE submassivo pode se parecer.

Qual é a melhor definição de um PE submisso, e todos os pesos submissos são os mesmos?

PE Submassivo é definido nas orientações da Associação cardíaca americana como disfunção ventricular direita (RV) sem hipotensão. A disfunção RV pode ser identificada com imagens dinâmicas (ecocardiografia) ou estáticas (tomografia computadorizada), biomarcadores de estirpe RV e/ou isquemia (peptídeo natriurético cerebral ou troponina), e/ou certas alterações observadas na electrocardiografia.No entanto, dentro desta definição existe uma gama de apresentações clínicas. Embora alguns pacientes parecem desconfortáveis, agudamente dispneicos, e à beira da instabilidade hemodinâmica, outros parecem confortáveis, manter saturação normal de oxigênio no ar ambiente, e não têm uma taxa respiratória elevada. No entanto, os dados gerados até agora não são granulares o suficiente para determinar quais pacientes com EP submassivo estão em maior risco para resultados de curto prazo e pobres.as normas orientadoras da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) dividem a EP submassiva (intermédia) em risco elevado e baixo, sugerindo um aumento do tratamento para doentes na categoria de risco elevado e uma gestão conservadora para doentes na categoria de risco baixo.10 risco elevado é definido como um índice simplificado de gravidade do embolismo pulmonar (PESI) ≥ 1, evidência de disfunção RV como visto na TC ou ecocardiografia, e um biomarcador RV elevado (ie, troponina, BNP). Baixo risco é definido como uma pontuação simplificada PESI ≥ 1 e ou (1) nenhuma evidência de disfunção RV ou (2) disfunção RV na imagem sem um biomarcador elevado ou (3) um biomarcador elevado sem disfunção RV. A justificação dada para este esquema são os resultados do estudo PEITHO recentemente concluído,5 o maior ensaio aleatorizado de Trombólise sistémica versus anticoagulação isolada para o tratamento de EP submassivo, que envolveu apenas doentes de alto risco com EP intermédio (submassivo). Verificou-se uma taxa de morte ou deterioração clínica de 5, 6% em doentes tratados apenas com anticoagulação, uma incidência suficientemente elevada para os autores do CES definirem PE de alto risco intermédio segundo os critérios de inclusão do PEITHO.

quão comum é o PE submisso, e qual é a taxa de mortalidade?aproximadamente 300.000 a 600.000 pess são diagnosticados nos Estados Unidos por ano. É difícil estimar com precisão a taxa global de mortalidade, pois muitos pacientes têm condições de co-morbilidade ou morrem antes de se apresentarem ao hospital. No entanto, o intervalo entre 60 mil e 150 mil mortes por ano.alguns estudos referem que a disfunção ou estirpe de RV está presente em até 50% dos doentes que apresentam EP aguda,11, mas o intervalo provável é entre 25% e 35%. Mesmo este número indica que um número significativo de pacientes têm disfunção RV na apresentação. Os dados dos registos do final dos anos 90 implicam uma elevada taxa de mortalidade por PE submisso, que varia entre 10% e 15%.12,13 cada marcador de disfunção RV está associado com um elevado risco de mortalidade de 30 dias, variando de dois a oito vezes, dependendo do estudo e do marcador examinado.14-16

em contraste, a taxa de mortalidade combinada nos braços anticoagulantes dos dois maiores ensaios aleatorizados de EP submassivo é de 3% (19 mortes em 637 doentes).5. 17 pressupõe-se que os doentes nestes ensaios foram monitorizados mais de perto quanto a sinais de deterioração clínica do que os que se encontravam no Registo, pelo que foram mais rapidamente ressuscitados.a deterioração clínica é um objectivo importante?

deterioração clínica, definida na essência pelo ensaio PEITHO como transição de EP submassivo para EP massivo, tem sido usado como parte de um endpoint primário composto, juntamente com a mortalidade em vários ensaios aleatorizados de líticos sistêmicos. Embora a mortalidade não tenha sido significativamente diferente entre os doentes tratados com trombólise sistémica e os doentes tratados apenas com anticoagulação, o objectivo composto de morte e deterioração clínica foi atingido com uma frequência significativamente maior nos braços apenas com anticoagulação. A implicação é que a trombólise precoce reduz a incidência de deterioração clínica mais tarde no curso hospitalar. As meta-análises sistémicas confirmaram que a trombólise sistémica reduz a taxa de deterioração clínica.6

Alguns médicos defendem que uma ligeira mas significativa aumento na deterioração clínica (5% vs 1,6% para anticoagulação e a trombólise, respectivamente)5 não é atraente o suficiente razão para tratar com sistêmica thrombolytics dado o maior risco de sangramento (6% extracranial e 2% intracraniana em PEITHO). Estes praticantes argumentam que os benefícios superam os riscos apenas se o paciente se deteriorar. Outros argumentam que o risco de sangramento em pacientes sem fatores de risco é baixo e que a deterioração clínica é volátil e precária de administrar e, portanto, vale a pena evitar.qual é a melhor opção quando se considera o aumento do tratamento para além da anticoagulação?

a maioria dos dados foram recolhidos para a trombólise sistémica, que foi estudada durante mais de 3 décadas. O ano passado tem visto três meta-análises publicadas, bem como o ensaio PEITHO, que foi o maior ensaio aleatório de avaliação de líticos sistêmicos conduzido até agora. Apesar de PEITHO encontrado nenhuma mortalidade benefício com o uso dos administrados sistemicamente tenecteplase para submassive PE, uma meta-análise por Chatterjee et al encontraram uma pequena, mas estatisticamente significativa redução na mortalidade em pacientes com submassive PE que foram tratados com sistêmica trombólise (qualquer droga).É também evidente que as hemorragias Major e intracraniana estão significativamente aumentadas em doentes que recebem trombólise sistémica. Parece que este risco é particularmente elevado para os doentes idosos.

embolectomia cirúrgica utilizada para ser reservada a doentes com EP massivo que falharam a trombólise sistémica e progrediram para ou em choque cardiogénico. As taxas de mortalidade foram, portanto, extremamente elevadas, e o procedimento caiu em desgraça. No entanto, na última década, ele foi revivido em centros especiais devido à melhor seleção de pacientes. A maior série de 46 doentes, que incluiu um número significativo de doentes com EP submassivo, apresentou uma elevada taxa de sobrevivência (94%) aos 30 dias.18

CDT liberta o fármaco trombolítico directamente no coágulo, alcançando assim uma trombólise eficaz com uma dose global mais baixa. Três estudos prospectivos analisaram a segurança e eficácia a curto prazo da CDT no estabelecimento de EP submassivo e confirmaram que a CDT efetivamente lise Trombi e rapidamente restaura a função RV.2,3,7 o ensaio ULTIMA aleatorizou 59 doentes para ecografia assistida por CDT com heparina ou heparina isoladamente. O CDT normalizou mais eficazmente a razão RV / ventricular esquerdo (LV) a 24 horas de postrandomização do que a heparina isolada. Não foi observada hemorragia grave em nenhum dos braços.O SEATTLE II envolveu 150 doentes com EP submassivo ou massivo num estudo de CDT com um braço único, assistido por ecografia. Às 48 horas, houve uma redução significativa na razão RV/LV e pressão arterial pulmonar. Foi registada hemorragia moderada em 16 doentes, tendo sido registada hemorragia grave num doente; todas estas hemorragias necessitaram de transfusão sanguínea.7 O PERFEITO potencial global de registro de inscritos > 100 pacientes com enorme e submassive PE e mostrou um > 80% “sucesso clínico” taxa sem grandes sangramentos e uma redução significativa na pressão arterial pulmonar.Em nenhum destes estudos houve hemorragia intracraniana. Ausente de todos os três estudos foram análises rigorosas dos resultados clínicos a longo prazo. Globalmente, demonstraram a eficácia a curto prazo e não a eficácia a longo prazo da CDT.assim, é difícil identificar o melhor tratamento para além da anticoagulação para a PE submassiva. Certamente, a maioria dos dados foram gerados para a trombólise sistémica, e as meta-análises mostram um ligeiro benefício em termos de mortalidade. É de longe o método mais conveniente e rápido—e para o paciente que está progredindo para a fisiologia massiva sem acesso imediato à sala de cirurgia ou suite endovascular, pode ser a melhor opção, especialmente se o risco de hemorragia é baixo. No entanto, o risco de hemorragia é real, especialmente em doentes idosos. O CDT pode ser teoricamente mais seguro, mas os estudos até agora não são suficientemente potentes para chegar definitivamente a esta conclusão. Embora a embolectomia seja uma ferramenta poderosa e importante quando usada em pacientes apropriados, ainda há uma morbilidade considerável, e um número limitado de centros estão dispostos a realizar cirurgia para a PE submassiva. Equipes multidisciplinares (às vezes referidas como equipes de resposta PE, ou PERTs) surgiram em alguns centros para determinar a terapia mais apropriada para um determinado paciente através de consenso e algoritmos.19

devem ser colocados filtros inferiores da veia cava (IVC) em doentes com EP submassivo?o equipamento clínico estende-se à utilização de filtros IVC em EP submassivo. Por um lado, disfunção RV implica que aumentos adicionais na resistência vascular pulmonar devido à continuação do tromboembolismo seria altamente prejudicial, especialmente em pacientes com baixa reserva cardiopulmonar. Contudo, os dados de ensaios aleatorizados parecem refutar a ideia de que os filtros de CIV devem ser colocados rotineiramente em doentes com EP submassivo. O estudo PREPIC2,recentemente publicado, 20, que aleatorizou 399 doentes com PE sintomático e com características de “alto risco” para receberem ou anticoagulação mais um filtro IVC ou anticoagulação isoladamente, não mostrou redução na mortalidade ou EP recorrente no braço do filtro adjuvante em comparação com o braço apenas anticoagulante; 66% dos doentes em cada grupo tinham PEs submassivo. O ensaio PEITHO teve uma taxa muito baixa de colocação de filtro IVC em ambos os braços, e no entanto as taxas de tromboembolismo venoso recorrente foram baixas durante o período de estudo (30 dias). Portanto, a anticoagulação imediata por si só parece ser muito eficaz na prevenção da EP recorrente. Devem também ser considerados os riscos bem documentados e a longo prazo da filtração contínua de IVC.devemos estar atentos aos resultados a longo prazo em doentes com EP submassivo?

esta questão é provavelmente o aspecto mais intrigante dos cuidados com a EP. A comunidade médica considerou a EP como uma doença aguda, por isso guiar um paciente através dos PRECÁRIOS primeiros dias e semanas tem sido o foco terapêutico principal. No entanto, surgiram dados nos últimos 10 anos sugerindo que a qualidade de vida e a tolerância ao exercício podem ser afetadas negativamente em pacientes que tiveram uma EP anterior. Alguns médicos têm chamado este fenômeno de “síndrome pós-PE”, 21 análogo à síndrome pós-trombótica (PTS) Após trombose venosa profunda. Tal como a PTS, a síndrome pós-PE tem um espectro de manifestações clínicas, sendo a mais grave a hipertensão pulmonar tromboembólica crónica (4% de incidência).A incidência da síndrome pós-PE, que é avaliada através de ecocardiografia, questionários de qualidade de vida e/ou testes de exercício, pode ser > 20%, embora estudos adicionais serão úteis para caracterizar a gravidade destes casos.23-27

o potencial de PE submisso agudo para reduzir a qualidade de vida e a tolerância ao exercício a longo prazo não pode ser ignorado. Os doentes devem ser seguidos e avaliados periodicamente para o desenvolvimento de dispneia durante o esforço, com um baixo limiar para a encomenda de estudos de diagnóstico, tais como ecocardiografia, cintigrafia por ventilação/perfusão, ou testes de exercício, e consulta ao especialista adequado.quais as características de um ensaio clínico que abordará o equipamento em torno do PE submassivo?

ensaios controlados aleatórios (RCTs) são o padrão-ouro para provar o benefício de uma estratégia sobre outra. O principal inconveniente do RCTs é a generalizabilidade, dadas as dificuldades com a inscrição e os critérios restritivos de inclusão e exclusão. Assim, muitos estudos observacionais de EP têm sido realizados que têm feito contribuições significativas para a literatura. No entanto, deve reconhecer-se que não se alcançará consenso a menos que os dados das RCTs clarifiquem a forma como a EP submissa deve ser tratada.um ensaio deve tentar incluir cirurgia, lise sistémica e CDT? Em termos práticos, alimentar tal estudo seria extremamente difícil. Foi recolhida uma quantidade significativa de dados sobre a trombólise sistémica, embora ainda possam existir algumas lacunas de dados no que respeita à redução da dosagem de líticos. Embolectomia cirúrgica para PE submassivo não é prevalente o suficiente para permitir um ensaio multicêntrico no momento. O CDT, por outro lado, está ganhando força significativa em todos os Estados Unidos, e o tempo está amadurecendo para um rigoroso RCT examinando a segurança e eficácia do CDT para o PE submassivo.vários grupos provaram que é viável uma TC que investiga trombólise sistémica por EP submassivo, dada a facilidade de administração. A inclusão de pacientes em um ensaio de avaliação cirúrgica ou Intervencionista versus terapia médica seria muito mais desafiador. Este fato deve ser levado em conta dado que > 1.700 pacientes tiveram que ser analisados para mostrar um ligeiro benefício de mortalidade na meta-análise por Chatterjee et al. Inscrever muitos doentes num RCT para avaliação do CDT mais anticoagulação versus anticoagulação por si só seria impraticável.

um endpoint composto de morte ou deterioração clínica, como usado em PEITHO, pode ser usado como o resultado primário, mas novamente, seria extremamente desafiador para registrar o número de pacientes necessários para mostrar uma diferença clínica significativa em um ensaio de avaliação interventiva versus terapia médica.então qual é o ponto final ideal? Devem ser considerados os resultados a longo prazo que são importantes para os doentes. O objectivo primário pode ser a qualidade de vida ou a tolerância ao exercício, com os objectivos secundários a avaliar a morbilidade a curto prazo, a segurança e o tromboembolismo venoso recorrente.

resumo

Este é um momento emocionante para os provedores que gerem PE submisso, e há muitas oportunidades para esclarecer como estes pacientes devem ser triados, tratados e seguidos. Se estas oportunidades forem aproveitadas, poderá haver uma mudança real no teor e na linguagem das orientações sociais na próxima década. n

Akhilesh K. Sista, MD, está na Divisão de Radiologia Intervencionista, Weill Cornell Medical College, e Diretor do programa para trombose e Saúde venosa profunda em Nova Iorque, Nova Iorque. Ele afirmou que não tem interesses financeiros relacionados com este artigo. A Dra. Sista pode ser contactada em [email protected] 1. Chatterjee S, Chakraborty a, Weinberg I, et al. Trombólise no caso de embolia pulmonar e risco de mortalidade por todas as causas, hemorragia major e hemorragia intracraniana: uma meta-análise. JAMA. 2014;311:2414-2421.2. Kucher N, Boekstegers P, Muller OJ, et al. Ensaio aleatorizado e controlado de Trombólise dirigida com cateter por ultra-som para embolia pulmonar de risco intermédio agudo. Circulacao. 2014;129:479-486.3. Kuo WT, Banerjee A, Kim PS, et al. Resposta a embolismo pulmonar à fragmentação, embolectomia e trombólise do cateter (perfeita): resultados iniciais de um registo multicêntrico prospectivo . Peito.4. Marti C, John G, Konstantinides S, et al. Terapêutica trombolítica sistémica para embolia pulmonar aguda: revisão sistemática e meta-análise. Eur Heart J. 2015; 36:605-614.5. Meyer G, Vicaut e, Danays T, et al. Fibrinólise em doentes com embolia pulmonar de risco intermédio. N Engl J Med. 2014;370:1402-1411.6. Nakamura S, Takano H, Kubota Y, et al. Impacto da eficácia da terapêutica trombolítica na mortalidade de doentes com embolismo pulmonar submástico agudo: uma meta-análise. J Thromb Haemost. 2014;12:1086-1095.7. Piazza G ET, Sterling KM, et al. Um estudo prospectivo, multicêntrico de braço único, do sistema Endovascular Ekosónico com Activase para embolia pulmonar aguda (SEATTLE II). Presented at: 63rd Annual American College of Cardiology Scientific Meeting; March 28-31, 2014; Washington, DC.8. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al. Manager of massive and submassive pulmonary embolism, iliofemoral deep vein trombose, and chronic tromboembolic pulmonary hypertension: a scientific statement from the American Heart Association. Circulacao. 2011;123:1788-1830.9. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Terapêutica antitrombótica para a doença de VTE: terapêutica antitrombótica e prevenção de trombose, 9. a ed: American College of Chest Physicians Clinical Practice Guidelines. Peito. 2012; 141(2 suppl):e419s-e494s.

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