resumo e introdução

resumo

papilomavírus humano (HPV) é necessário para o desenvolvimento do carcinoma do colo do útero, e foi proposta a incorporação de testes moleculares para o HPV no rastreio e no controlo do doente. Existem provas científicas suficientes para recomendar o teste de ADN do HPV na triagem de mulheres com citologia equívoca e no seguimento após o tratamento de lesões precursoras. Contudo, devido a uma baixa especificidade clínica e a um valor preditivo positivo, o teste de ADN do HPV não foi recomendado como rastreio primário na Europa. Em geral, os testes de diagnóstico do HPV têm de demonstrar precisão, reprodutibilidade e utilidade clínica antes de poderem ser utilizados no tratamento do doente e implementados em programas de rastreio do cancro do colo do útero. Neste artigo damos uma visão geral dos diagnósticos de HPV baseados em ARN e o papel da detecção de mRNA e6/E7 como um marcador preditivo para o desenvolvimento de carcinoma do colo do útero. O teste de ARNm do HPV E6/E7 para tipos de alto risco parece correlacionar-se melhor com a gravidade da lesão em comparação com o teste de ADN do HPV, e é um marcador potencial para a identificação de mulheres em risco de desenvolver carcinoma do colo do útero. Já estão disponíveis ensaios comerciais para a determinação simultânea da genotipagem e detecção de ARNm E6/E7 dos cinco tipos mais comuns de HPV de alto risco e requerem uma avaliação adicional para rastreio primário, triagem e seguimento após o tratamento.

introdução

o cancro do colo do útero é o segundo cancro mais comum entre as mulheres em todo o mundo, com aproximadamente 493 000 novos casos e 274 000 mortes em 2002. A maioria dos casos surge entre os 30 e os 50 anos de idade, quando as mulheres estão activamente envolvidas nas suas carreiras e cuidam das suas famílias. Consequentemente, o total de anos de vida perdidos é muito mais elevado do que para outros cancros femininos, que têm uma idade mais avançada de início. Alguns tipos de papilomavírus humano (HPV) foram estabelecidos como a causa central do carcinoma do colo do útero. Tanto as lesões epiteliais pré-malignas como pré-malignas do colo do útero estão associadas ao HPV (Figura 1).a infecção persistente por papilomavírus humano de alto risco pode, ao longo dos anos, levar a lesões pré-cancerosas e a carcinoma invasivo do colo do útero. A maioria das lesões pré-cancerosas cervicais e carcinomas cervicais surgem dentro da zona de transformação (como mostrado na foto superior esquerda). Pensa-se que o HPV acede às células basais através da microabrasão do epitélio escamoso. CIN: neoplasia intra-epitelial Cervical; HPV: papilomavírus humano.

o HPV é a infecção sexualmente transmissível mais comum entre homens e mulheres, e estima-se que 70% das mulheres sexualmente activas irão adquirir uma infecção pelo HPV em algum momento durante a sua vida. Mais de 100 genotipos diferentes foram isolados, e pelo menos 40 infectam o revestimento epitelial do tracto anogenital e aerodigestivo. Com base em estudos epidemiológicos, os vírus do HPV são classificados como tipos de alto risco, provavelmente de alto risco e de baixo risco ( Tabela 1 ). A infecção persistente com um dos tipos de alto risco é o primeiro passo na carcinogénese. A grande maioria das infecções por HPV são assintomáticas e transitórias, especialmente na população jovem, e mais de 90% das novas infecções irão desaparecer em 2 anos. No entanto, não se compreende claramente por que razão as infecções por HPV se resolvem em certos indivíduos, mas resultam em neoplasia cervical de alto grau noutros. Pensa-se que vários fatores virais e hospedeiros desempenham um papel na carcinogênese cervical. Os cofactores estabelecidos são o fumo, o uso de contraceptivos orais a longo prazo, a co-infecção pelo VIH e a elevada paridade, enquanto HSV-2, clamídia trachomatis, imunossupressão, dieta e nutrição são co-factores prováveis. A nível mundial, os dados agrupados de estudos de caso-controlo indicam que o ADN do HPV pode ser detectado em 99, 7% das mulheres com carcinoma escamoso celular confirmado histologicamente e em 13, 4% das mulheres do controlo com citologia normal.

HPVs são vírus de ADN pequenos, sem envelope, com aproximadamente 55 nm de diâmetro, que infectam as células basais e se replicam no núcleo de células epiteliais escamosas. A organização Genómica de cada um dos papilomavírus é muito semelhante e pode ser dividida em três regiões funcionais (Figura 2). Após a infecção, os genes iniciais do HPV (E6, E7, E1, E2, E4 e E5) são expressos e o ADN viral reproduz-se a partir da forma episómica do vírus. Na camada superior do epitélio, o genoma viral é replicado, e os genes tardios (L1 e L2) e E4 são expressos (Figura 3). O vírus shed pode então iniciar novas infecções. As lesões intra-epiteliais de baixo grau suportam replicação viral produtiva. A progressão para lesões intra-epiteliais de alto grau e carcinomas invasivos está associada a uma infecção persistente por HPV de alto risco e integração do genoma do HPV nos cromossomas hospedeiros, perda ou ruptura do E2 e subsequente regulação da expressão E6 e E7 (Figura 3). E6 E E7 são os oncogenes do vírus e a expressão destes genes é necessária para a transformação maligna. Entre outros, E6 E E7 mediam a degradação dos supressores tumorais p53 e RB, respectivamente, e interferem com a regulação do ciclo celular. As proteínas E6 e E7 de tipos de baixo risco são menos competentes em interferir com as funções p53 e pRb do que as proteínas e6/E7 de tipos de alto risco. Assim, as infecções por HPV de baixo risco estão associadas a proliferações benignas, tais como verrugas genitais e lesões intra-epiteliais de baixo grau propensas a regredir.