farmacologia clínica

mecanismo de Acção

brometo de Aclidinio é um agente antimuscarínico de acção prolongada,frequentemente referido como anticolinérgico. Tem afinidade semelhante aos subtipos dos receptores muscarínicos M1 a M5. Nas vias aéreas, exibe efeitos harmacológicos através da inibição do receptor M3 no músculo liso que conduz à broncodilatação. A natureza competitiva e reversível do antagonismo foi demonstrada com receptores de origem humana e animal e órgãos isolados. preparations.In estudos pré-clínicos in vitro e in vivo, a prevenção dos efeitos de embroncoconstrição induzidos pela acetilcolina foi dependente da dose e durou mais de 24 horas.Desconhece-se a relevância clínica destes resultados. A broncodilatação que se segue à inalação do brometo de aclidinio é predominantemente um efeito específico do local.

farmacodinâmica

efeitos cardiovasculares

num estudo QT completo, 200 mcg e 800 mcg TUDORZAPRESSAIR foram administrados a voluntários saudáveis uma vez por dia durante 3 dias; não foram observados efeitos no prolongamento do intervalo QT utilizando métodos QTcF para a correcção cardíaca-ratecorreção.adicionalmente, o efeito de TUDORZA PRESSAIR sobre o cardiacrítmo foi avaliado em 336 doentes com DPOC, 164 doentes receberam aclidinibromido 400 mcg duas vezes por dia e 172 doentes receberam placebo, utilizando monitorização de 24 horas por mês. Não foram observados efeitos clinicamente significativos no ritmo cardíaco.farmacocinética

farmacocinética

absorção

a biodisponibilidade absoluta do brometo de aclidínio é aproximadamente 6% em voluntários saudáveis. Após administração oral de 400 mcg brometo de aclidinio duas vezes por dia em indivíduos saudáveis, observaram-se níveis plasmáticos máximos de steadystate 10 minutos após inalação.distribuição o brometo de Aclidinio mostra um volume de distribuição de aproximadamente 300 L após administração intravenosa de 400 mcg no ser humano.estudos clínicos de farmacocinética, incluindo um estudo de massbalança, indicam que a principal via de metabolismo da aclidinibromida é a hidrólise, que ocorre química e enzimaticamente pelas esterases.O brometo de aclidínio é rápida e extensivamente hidrolisado ao seu álcool e derivados ditienilglicolicácidos, nenhum dos quais se liga aos receptores muscarínicos e é actividade farmacológica devoidofónica.assim, devido aos baixos níveis plasmáticos alcançados com as doses relevantes do ponto de vista clínico, não se prevê que o brometo de aclidinio e os seus metabolitos alterem a disposição dos fármacos metabolizados pelas Cyp450enzimas humanas.a depuração Total de

foi de aproximadamente 170 L/h após a dose anintravenosa de brometo de aclidinio em voluntários jovens saudáveis com uma variabilidade individual aninter de 36%. O brometo de radiolabeledaclidinio administrado por via intravenosa foi administrado a voluntários saudáveis e foi extensamente metabolizado, sendo 1% excretado sob a forma de aclidínio inalterado. Aproximadamente 54% a 65% da radioactividade foi excretada na urina e 20% a 33% da dose foi excretada nas fezes. Os resultados combinados indicaram que quase toda a dose de brometo de aclidinio foi eliminada por hidrólise. Após inalação de pó seco, a excreção urinária de ofaclidínio é cerca de 0, 09% da dose e a semi-vida efectiva estimada é de 5 a 8 horas.não foram realizados estudos formais de interacção medicamentosa. Estudos in vitro usando humano fígado microsomes indicou que aclidinium bromideand seus principais metabólitos não inibir CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1, 3A4/5, ou 4A9/11 em concentrações de até 1.000 vezes maior do que a maximumplasma concentração que seria esperado a ser alcançado no therapeuticdose. Assim, é improvável que o brometo de aclidinio provoque interacções com o CYP450 associado ao fármaco .

Populações Específicas

Pacientes Idosos

O perfil farmacocinético de aclidinium brometo e itsmain metabólitos foi avaliada em 12 idosos, pacientes com DPOC (com idade de 70 anos orolder) em comparação a um jovem grupo de 12 pacientes com DPOC (40-59 anos) que wereadministered 400 mcg aclidinium brometo de uma vez ao dia, durante 3 dias por inalação.Não há diferenças clinicamente significativas na exposição sistêmica (AUC e Cmax) wereobserved quando os dois grupos foram comparados. Não é necessário ajuste posológico em doentes idosos .

compromisso Renal

o impacto da doença renal na farmacocinética do brometo de ofaclidínio foi estudado em 18 indivíduos com compromisso ligeiro, moderado ou severerenal. A exposição sistémica (AUC e Cmax) ao brometo de aclidinio e aos seus principais metabolitos após doses únicas de 400 mcg brometo de aclidinio foi semelhante em doentes com insuficiência renal, em comparação com 6 sujeitos de controlo saudáveis emparelhados. Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal .

compromisso hepático

os efeitos do compromisso hepático sobre os farmacocinéticos do brometo de aclidínio não foram estudados. No entanto,não se prevê que a insuficiência hepática tenha influência relevante na farmacocinética do brometo de aclidinio, uma vez que é predominantemente metabolizada por hidrólise química e enzimática em produtos que não se ligam aos receptores muscarínicos .os estudos clínicos de Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) o programa de desenvolvimento clínico de TUDORZA PRESSAIR incluiu um ensaio de dose variada (ensaio a) para a selecção da dose nominal e ensaios de função pulmonar de três escaramuças (ensaios B, C E D). Dois adicionais lungfunction ensaios (Ensaios e e F) de aclidinium brometo sozinho e como parte de afixed combinação de dose do produto também forneceu informações sobre o efeito ofTUDORZA PRESSAIR no St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) totalscore em comparação com o placebo. Um estudo a longo prazo de até 3 anos (ensaio G)avaliou o efeito de TUDORZA PRESSAIR nos principais acontecimentos cardiovasculares adversos e nas exacerbações da DPOC.

O ensaio de Dose variável

o ensaio A (NCT01120093) foi um ensaio cruzado, aleatorizado,em dupla ocultação, controlado com placebo e activo, com períodos de tratamento de 7 dias separados por períodos de washout de 5 dias. Avaliação de Um matriculados 79 pacientes whohad um diagnóstico clínico de DPOC foram 40 anos de idade ou mais velhos, tinham uma historyof fumar, pelo menos, 10 maços-anos, tinha um volume expiratório forçado no primeiro segundo(VEF1) de, pelo menos, 30% e inferior a 80% do previsto valor normal, e um ratioof VEF1 sobre a capacidade vital forçada (VEF1/CVF) inferior a 0.7. O ensaio incluiu doses de TUDORZA PRESSAIR de 400 mcg, 200 mcg e 100 mcg duas vezes por dia,controlo activo do formoterol e placebo. O ensaio A demonstrou que o efeito sobre o VEF1 e o VEF1 em série em doentes tratados com a TUDORZA PRESSAIR 100mcg duas vezes por dia e 200 mcg duas vezes por dia foi mais baixo em comparação com a patientstreated com a TUDORZA PRESSAIR 400 mcg duas vezes por dia (Figura 1).

Figura 1: Alteração de linha de base do VEF1 ao Longo do Tempo(antes e após a administração do medicamento em estudo) na Semana 1, no Julgamento de Um

Confirmação de Ensaios

Ensaios B (NCT00891462), C (NCT01045161), e D (NCT01001494)foram três randomizado, duplo-cego, placebo-controlados em pacientes withCOPD. Os ensaios B E C foram de 3 meses de duração e o ensaio D foi de 6 meses de endurecimento. Estes ensaios inscritos 1,276 pacientes que tiveram diagnóstico clínico ofCOPD, incluindo bronquite crônica e enfisema, foram 40 anos de idade orolder, tinha um histórico de fumar, pelo menos, 10 maços-anos, tinha um FEV1 em least30% e inferior a 80% do previsto valor normal, e a relação VEF1/CVF ofless que 0,7; 59% eram do sexo masculino e 93% eram Caucasianos.estes ensaios clínicos avaliaram TUDORZA PRESSAIR 400 mcgtwice por dia (636 doentes) e placebo (640 doentes). TUDORZA PRESSAIR 400 mcgresultou em broncodilatação estatisticamente significativamente maior medida pela mudança do valor basal na pré-dose de FEV1 matinal às 12 semanas (o principal efficacyendpoint) em comparação com o placebo nos três ensaios (Tabela 2).

Tabela 2: alteração em relação à linha de base no FEV1 (L) na semana 12 foram realizadas avaliações espirométricas em série durante todo o período de tempo num subgrupo de doentes nos três ensaios. Os valores de FEV1 em série durante 12 horas para um dos ensaios de 3 meses (ensaio B) são apresentados no inFigure 2. Os resultados dos outros dois ensaios controlados com placebo foram semelhantes aos resultados do ensaio B. A melhoria da função pulmonar manteve – se durante 12 horas após uma dose única e foi consistente durante o período de tratamento de 3 ou 6 meses.

Figura 2: Média de VEF1 ao Longo do Tempo (antes e afteradministration da droga do estudo) no Dia 1 e 12 Semanas no Subconjunto de PatientsParticipating nas 12 horas de Série Espirometria Substudy para Ensaio B (3 monthPlacebo Estudo Controlado)

Média de pico de melhorias no VEF1, para TUDORZA PRESSAIRrelative a linha de base foram avaliados em todos os pacientes em ensaios clínicos, B, C, e D afterthe primeira dose no Dia 1 e foram semelhantes na Semana 12. Nos ensaios B E D, mas no ensaio C notin, os doentes tratados com TUDORZA PRESSAIR utilizaram menos albuterol de resgate diário durante o ensaio, comparativamente aos doentes tratados com placebo.os ensaios E (NCT01437397) E F (NCT01462942) foram realizados em dupla ocultação, em dupla ocultação, controlados com placebo, de um produto combinado de dose fixa contendo aclidiniumbromide e dos seus componentes, comparedto com placebo em doentes com DPOC, incluindo bronquite crónica e enfisema.Os ensaios E E F tiveram uma duração de 6 meses. Estes ensaios inscritos 3421 pacientes que tiveram diagnóstico clínico de DPOC, foram 40 anos de idade ou mais velhas, tinham ahistory de fumar, pelo menos, 10 packyears, tinha um VEF1 de, pelo menos, 30% e lessthan 80%, e a relação VEF1/CVF inferior a 0,7; de 60,5% eram do sexo masculino, 94.1% wereCaucasian.o ensaio G de segurança e eficácia a longo prazo (NCT01966107) foi um estudo aleatorizado, em dupla ocultação,controlado com placebo, até 36 meses, que avaliou o efeito detudorza PRESSAIR nos principais acontecimentos cardiovasculares adversos e exacerbações da DPOC em doentes com DPOC moderada a muito grave, com e sem história de exacerbações da DPOC.

O estudo recrutou 3630 pacientes com DPOC, includingchronic bronquite e enfisema, entre os 40 e os 91 anos de idade, 58.7% weremale e 90.7% eram Caucasianos, com uma média de postbronchodilator VEF1 de 47.9% ofpredicted valor. Todos os doentes tinham antecedentes cardiovasculares ou cerebrovasculardisease e/ou factores de risco cardiovasculares significativos. Todos os doentes tinham uma DPOC modernizada para uma DPOC muito grave. 60, 1% dos doentes tiveram pelo menos uma exacerbação moderada ou grave da DPOC nos últimos 12 meses após a visita de rastreio,e 39, 9% não tiveram antecedentes de exacerbação moderada ou grave da DPOC nos últimos 12 meses.

O objectivo primário de segurança foi o tempo para ocorrer pela primeira vez um acontecimento cardiovascular adverso importante (MACE), definido como qualquer um dos seguintes acontecimentos adjudicados.: morte cardiovascular, miocardite não fatal ou acidente vascular cerebral isquémico não fatal. O estudo foi concebido para incluir uma margem de risco pré-definida de 1, 8 para a taxa de risco da MACE.os resultados do ensaio G, incluindo cada evento componente do objectivo primário composto, são apresentados na Tabela 3. A proporção de doentes com pelo menos uma MACE foi de 3, 9% no grupo do TUDORZA PRESSAIR comparativamente a 4, 2% no grupo do placebo. A taxa de incidência de MACE foi de 2, 4 por 100 doentes-anos com TUDORZA PRESSAIR vs. 2, 8 por 100 doentes-anos com placebo. A relação de risco estimada do MACE associado com TUDORZA PRESSAIR relativo toplacebo foi de 0,89 com um intervalo de confiança de 95% de (0,64, 1,23). O limite máximo deste intervalo de confiança, 1.23, excluiu uma margem de risco superior A1.8. TUDORZA PRESSAIR não foi inferior ao placebo no que respeita ao risco de acontecimentos adversos graves.

Tabela 3: análise primária dos principais acontecimentos Adversecardiovasculares declarados (MACE)

a probabilidade de acontecimentos cumulativos com base em Kaplan-Meier é apresentada na Figura 3 durante o tempo até à primeira ocorrência do objectivo primário de macecomposite por braço de tratamento.

Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE

Exacerbations

Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. O desfecho primário de eficácia foi a taxa de ofmoderate a grave exacerbações durante o primeiro ano de tratamento, definido asworsening dos sintomas da DPOC (dispnéia, tosse, expectoração) durante pelo menos 2 consecutivedays que necessário o tratamento com antibióticos e/ou sistêmica corticosteroidsor resultaram em hospitalização ou levaram à morte. No total, 54, 3% dos doentes inTrial G completaram o primeiro ano de tratamento, com 9, 8% dos doentes tratados menos de 12 meses devido ao encerramento do estudo. TUDORZA PRESSAIR demonstrado astatistically redução significativa na taxa de no-estudo de moderada a severeCOPD exacerbações durante o primeiro ano de 17% em comparação ao placebo (taxa de taxa de 0,83; IC 95%: 0,73 a 0.94; p=0,003). TUDORZA PRESSAIR também demonstrou astatistically redução significativa na taxa de no-estudo hospitalizationsdue para exacerbação da DPOC durante o primeiro ano, 28% em comparação com o placebo (RR0.72; IC 95% 0,55 a 0.95; p=0,02).

Figura 4: Tempo para a primeira moderada ou grave COPDexacerbation (dias), em estudo de análise de Kaplan-Meier lote (Análise Completa Definir)

o valor de p para a comparação de Aclidinium 400 mcg versus Placebois com base no teste Log-rank estratificada por base DPOC gravidade e smokingstatus é p = 0,004.

As curvas Kaplan-Meier indicam que o tempo para o primeiro estudo de exacerbação moderada ou grave da DPOC foi retardado no grupo aclidinium 400mcg em comparação com o grupo placebo (ver Figura 4). Os doentes do grupo do brometo de teaclidínio 400 mcg apresentaram uma redução relativa de 15% do risco de anexacerbação (HR 0 , 85; IC 95%, p=0, 004).