Resumen

Como médicos, a menudo nos enfrentamos a artículos que afirman que algo es ‘no inferior’ a otra cosa. Por definición, un ensayo de no inferioridad tiene como objetivo demostrar que el producto de prueba no es peor que el comparador en más de una pequeña cantidad especificada previamente. Esta cantidad se conoce como margen de no inferioridad o delta. Los médicos deben saber quién ha elegido el margen y por qué. Solo cuando las ventajas del tratamiento del ensayo superen claramente la cantidad de «empeoramiento» que está implícito en el concepto de no inferioridad y delta, podremos recomendar este nuevo tratamiento «no inferior» (o, mejor dicho, «un poco peor») a nuestros pacientes.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Introducción

¿Compraría un automóvil que definitivamente sea menos bueno en términos de seguridad y durabilidad que el modelo que se propuso comprar, solo porque el primer vehículo es un poco más barato? La respuesta a esta pregunta depende obviamente del grado de ambas diferencias. Si la seguridad es solo un 0,05% inferior y el costo es un 20% menor, yo – y, espero, la mayoría de ustedes – probablemente diría «Sí, está bien», pero si los porcentajes se invirtieran, todos diríamos «No, gracias». Este ejemplo describe, lo creas o no, el problema de los estudios de no inferioridad, desde el punto de vista simple y práctico de los médicos y, lo que es más importante, de nuestros pacientes.

Con frecuencia nos enfrentamos a documentos y protocolos que afirman que algo es, o debería ser, ‘no inferior’ a otra cosa. ¿Es esto solo material estadístico que no necesitamos preocuparnos tanto, o es una forma útil de comparar tratamientos que pueden afectar nuestra práctica clínica? En otras palabras, ¿debemos leer cuidadosamente la parte metodológica del documento o protocolo para entender lo que significa «no inferior» en cada caso individual, o simplemente debemos aceptar el hecho (o la hipótesis) de que el nuevo tratamiento es o podría no ser demasiado peor que el anterior?

Por definición, un ensayo de no inferioridad tiene como objetivo demostrar que el producto de prueba no es peor que el comparador en más de una pequeña cantidad especificada previamente. Esta cantidad se conoce como margen de no inferioridad o delta. Si queremos mostrar no inferioridad, tenemos que especificar un margen de no inferioridad en el protocolo del estudio. Una vez finalizado el estudio, el intervalo de confianza del 95% inferior de la diferencia entre el tratamiento de prueba y el comparador no debe superar el límite de delta; es decir, queremos estar seguros en un 95% de que el tratamiento de prueba no es peor que el comparador en más de delta, lo que hemos aceptado por motivos clínicos. Las razones para aceptar delta pueden ser menos toxicidad, facilidad de administración y/o menor costo.

Hay dos preguntas importantes sobre este tema: ¿quién elige el margen? ¿Y por qué no realizaríamos un estudio de superioridad real, incluyendo las supuestas ventajas en un resultado acumulativo? Esta segunda pregunta ha sido discutida en profundidad en un artículo reciente de Garattini y Bertelè , en el que los autores concluyen que, por lo general, si no siempre, los ensayos de no inferioridad no plantean ninguna pregunta clínica relevante, sino que simplemente aseguran un lugar en el mercado para el nuevo medicamento o dispositivo. Por pequeño que sea el aumento del riesgo relativo, esto implica inevitablemente un exceso absoluto de eventos adversos en la población, lo que no es ético. De hecho, como se indica en el documento de la EMEA de 2005 , cuando el tratamiento en cuestión se utiliza para la prevención de la muerte, puede ser muy difícil justificar un margen de no inferioridad de cualquier tamaño, porque discutir el número de muertes adicionales que son aceptables es éticamente muy difícil. Me imagino que sería difícil encontrar a un paciente que, si se le informara correctamente, diera su consentimiento para ser tratado con un medicamento que, aunque sea más fácil de tomar, puede plantear un mayor riesgo de muerte, incluso si el riesgo es solo un 1% mayor.

De todos modos, en el escenario clínico, con frecuencia nos enfrentamos a situaciones en las que se puede aceptar algún tipo de no inferioridad. Supongamos que tiene una nueva formulación de ácido acetilsalicílico que elimina casi por completo los efectos secundarios gástricos. Obviamente, si demostráramos que no es inferior al ácido acetilsalicílico tradicional en términos de prevención de accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio y muertes, entonces podríamos dárselo a nuestros pacientes, que recibirían una ventaja importante de este conocimiento.

Así que el problema no es la filosofía de los ensayos de no inferioridad per se, sino quién elige el límite de no inferioridad y por qué. En el ejemplo anterior, lo siguiente podría ser una línea de pensamiento razonable: dado que el efecto positivo del medicamento antiguo es del 20%, pero el riesgo es del 5%, puedo aceptar el nuevo medicamento (que ya sé que tiene un riesgo del 2,5%) si no es más del 2% menos efectivo. Este tipo de cálculo de «sentido común» no tiene nada que ver con la compleja (y a veces difícilmente comprensible) determinación del tamaño de la muestra escrita en muchos protocolos de no inferioridad impulsados comercialmente.

Otro punto que debe indicarse claramente es que el nuevo tratamiento debe ser superior al placebo. Por lo general, podemos hacer una inferencia sobre eso mirando estudios anteriores sobre ese tema. Sin embargo, delta debe ser lo suficientemente pequeño como para excluir claramente un efecto «no superior» al placebo. Por ejemplo, si sabemos por estudios anteriores que el fármaco A puede ser 5-10% superior al placebo, al desear comparar el fármaco B con A en un ensayo de no inferioridad, debemos elegir un delta cuyo intervalo de confianza inferior sea superior al 5% (es decir, se puede demostrar que el nuevo fármaco es superior al placebo). Como todo el mundo puede ver, este no es un mero problema estadístico, sino un problema clínicamente importante, y nosotros, los médicos, debemos participar en la discusión y la decisión sobre la elección de delta .

Cuando nos enfrentamos a estudios de no inferioridad, los médicos también tenemos que tener en cuenta que estos estudios tienen algunas debilidades inherentes que generalmente no están presentes en los ensayos de superioridad. Por ejemplo, el simple hecho de que el objetivo del estudio no sea mostrar una diferencia importante entre los dos tratamientos significa que una tasa moderadamente alta de interrupción del medicamento en estudio puede ocultar el verdadero efecto del tratamiento, facilitando la constatación de «ninguna diferencia». Por la misma razón, el análisis habitual por intención de tratar puede sesgar el resultado a favor de la no inferioridad, y por lo general en este tipo de estudio se solicitan análisis por intención de tratar y por protocolo, y obviamente los resultados deben ir en la misma dirección en ambos grupos. También hay otros problemas estadísticos (por ejemplo, el cálculo del tamaño de la muestra), que no discutiré en detalle aquí.

El principal problema con los estudios de no inferioridad es siempre cómo especificar un margen de no inferioridad apropiado. Por lo tanto, al leer artículos o protocolos basados en la no inferioridad, la pregunta correcta que tenemos que hacernos es » ¿Cuánto peor es?»Esto debería ir seguido inmediatamente de otra pregunta:» ¿Desean mis pacientes que se les ofrezca un tratamiento menos eficaz si conlleva una ventaja diferente y clara?»Si la respuesta a la primera pregunta es una cifra muy baja, y la respuesta a la segunda pregunta es definitivamente sí, entonces recomendaría este nuevo tratamiento no inferior (o mejor dicho, «un poco peor») a mis pacientes. ¿Lo harías?

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