Resumen

La enfermedad de Machado-Joseph (EMJ), o ataxia espinocerebelosa tipo 3, fue descrita originalmente en miembros de las familias de Machado, Thomas y Joseph de la Isla de São Miguel, Azores, Portugal, en 1972. El propósito de este artículo es presentar descripciones previas de ataxia hereditaria que se asemejan a la presentación fenotípica heterogénea intrafamiliar de la EMJ. Sugerimos que la afección se llamaría mejor atrofia espina-pontina dominante.

© 2020 S. Karger AG, Basilea

Introducción

La enfermedad de Machado-Joseph (EMJ), o ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA 3), se describió originalmente en miembros de las familias de Machado (William Machado) , Thomas y Joseph , en realidad en los descendientes de Antone Joseph, de la isla de São Miguel , Azores, Portugal. Al principio, se llamaba enfermedad azoriana, degeneración nigroespino-dentatal con oftalmoplejía nuclear, o degeneración estriatonigral autosómica dominante . William Machado era portugués de Azores. Algunos de sus hijos emigraron a Massachusetts, principalmente en la parte sureste del estado, a finales del siglo XIX y principios del XX. La descripción original se basa en 6 miembros hospitalizados de la familia, y otros 30 también fueron examinados, y otros 35 miembros de la familia afectados no fueron examinados, incluyendo a William Machado y su esposa . Antone Joseph, por otro lado, era un inmigrante azoriano a los Estados Unidos en 1845, y la enfermedad se desarrolló en él y en otros 51 de sus descendientes, aunque solo 13 de ellos fueron examinados por los autores, incluida una descripción neuropatológica del caso 1.

En 1977, una neuróloga portuguesa, Paula Coutinho (1941–), describió una enfermedad de Azores, con múltiples características fenotípicas , que de hecho era la misma enfermedad reportada anteriormente en los Estados Unidos, por los autores citados. En ese momento, la enfermedad se clasificó en 3 tipos: tipo 1, piramidal y extrapiramidal (15%); tipo 2, piramidal y cerebeloso (38%); y tipo 3, cerebeloso con atrofia muscular simétrica distal (47%). En 1980, Coutinho et al. la llamó enfermedad de Machado-Joseph, en honor a los primeros pacientes y descendientes que sufrieron la enfermedad (no los médicos que la describieron anteriormente), y también describió los criterios diagnósticos de la enfermedad . La distribución mundial de la enfermedad parece estar asociada con la difusión génica durante la Gran Era de la Navegación portuguesa, seguida por el asentamiento migratorio .

Esta entidad tiene la característica de presentar una amplia variación clínica. La edad de inicio de la enfermedad de MJ suele estar entre los 30 y los 50 años, y se presenta con ataxia cerebelosa progresiva, desequilibrio y disartria. Evoluciona a otros síntomas, como nistagmo, oftalmoplejía, retracción del párpado («ojos saltones»), diplopía y sacos lentos. En las etapas avanzadas, es necesario el uso de la ortesis para ayudar a la deambulación, y el paciente queda atado a una silla de ruedas o postrado en cama. En esta etapa, la disartria y la disfagia graves son comunes. Otros fenotipos también son posibles, como distonía, amiotrofia, fasciculación y espasticidad. El deterioro cognitivo grave no es común .

Hoy en día, el grupo de ataxias espinocerebelosas (SCA) se etiqueta de acuerdo con la secuencia de descubrimiento de genes: SCA 1, SCA 2, SCA 3, etc. MJD es el tercero en esta secuencia. En la década de 1990, la variante patógena se localizó en el cromosoma 14, y fue nombrada MJD1 (ahora ATXN3), en familias japonesas, utilizando polimorfismos de ADN de microsatélites altamente polimórficos . Concomitantemente, se describió a las familias francesas que tenían un SCA que se creía no relacionado, SCA 3. Su gen fue mapeado al mismo cromosoma de MJD1, y pronto se hizo evidente que eran la misma enfermedad. En la mayoría de los países, el SCA 3 es la principal causa de SCA autosómico dominante .

Genéticamente, la SCA 3 es causada por la expansión repetida de CAG en el gen ATXN3, conocido como ataxina-3, ubicado en 14q 32.1, lo que resulta en una poliglutamina expandida . ATXN3 codifica para ataxina-3, que se cree que participa en las vías de control de calidad de proteínas celulares, entre otras funciones, y se expresa de forma ubicua en los tejidos neuronales y no neuronales. La tasa de repetición normal está entre 12 y 40 (42 en algunos estudios). Las repeticiones por encima de 55 (52 en algunos estudios) se encuentran en pacientes afectados, y la correlación positiva significativa entre la duración de la repetición de CAG y la gravedad de la enfermedad, y la correlación negativa significativa entre la duración de la repetición de CAG y el inicio de la enfermedad han sido bien establecidas .

La EMJ se considera una enfermedad neurodegenerativa cerebelosa y extracerebelosa, que también afecta a los sistemas visual, auditivo, vestibular, sensorial, dopaminérgico y colinérgico . Al principio, incluso en etapas presintomáticas, la primera alteración neurorradiológica encontrada es la atrofia espinal cervical. A medida que la enfermedad evoluciona, las imágenes tienden a mostrar atrofia cerebral difusa .

Han pasado más de 40 años desde la identificación, denominación y descripción de la enfermedad, y el estudio de 1972 sigue siendo generalmente aceptado como la primera descripción. Sin embargo, ha habido descripciones previas de ataxias cerebelosas con un patrón de herencia autosómico dominante, que se asemeja fenotípicamente a la ECM. En este artículo, los autores presentan posibles descripciones anteriores de la afección.

La Familia Drew de Walworth

En 1895, William Gowers (1845-1915; National Hospital for the Paralysed and Epileptics, Queen Square, Londres, Reino Unido) examinó a un paciente llamado William Drew, y su diagnóstico final fue parálisis agitans, en el Hospital Nacional (ahora el Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía). Desde entonces y hasta hace poco, muchos investigadores clínicos han examinado a miembros de la familia Drew de Walworth . Con un patrón de herencia autosómico dominante claro (para más detalles, ver Kang et al. ) y características clínicas pleomórficas entre los pacientes (euforia, inestabilidad emocional y sin deterioro cognitivo; oftalmoparesia vertical, nistagmo y retracción del párpado; signos piramidales; trastornos sensibles; manifestaciones extrapiramidales , como parkinsonismo; disartria; control alterado de esfínteres y ataxia cerebelosa), los miembros de la familia fueron examinados durante décadas por otros, entre ellos T. Grainger Stewart, James Collier, Kinnier-Wilson, Aldren Turner, Worster-Drought, Fergunson y Critchley (1929), J. Brown (1975), Anita Harding (1982 y 1984) y Giunti, y Sweeney y Harding (1995) . En 1995, Giunti, Sweeney y Harding publicaron un estudio que presentaba el diagnóstico de MJD para la familia .

Ataxia Heredocerebelosa de Marie

En 1893, Pierre Marie (1853-1940), un neurólogo francés que 24 años más tarde se convertiría en profesor y jefe del Departamento de Neurología de la Escuela de Medicina de París, recopiló casos de ataxia progresiva familiar descritos por varios autores, distintos de la ataxia de Friedreich (FA). El trastorno fue diagnosticado en la familia Haudebourg . El último caso de esta familia fue reportado en 1941 por Guillain et al. , con correlaciones clínicas y anatomopatológicas. La edad de inicio de la enfermedad era normalmente en la tercera y cuarta década de la vida, claramente con un patrón de herencia familiar. Propuso nombrar esta condición como «hérédo-ataxie cérébelleuse», que se hizo famosa como ataxia heredocerebelosa de Pierre Marie . Siempre ha habido alguna discusión sobre la hérédo-ataxie cérébelleuse de Pierre Marie: ¿Es una colección de diferentes enfermedades o una entidad única? Una cosa es cierta: los casos que describió son claramente diferentes de FA: aparición tardía de ataxia cerebelosa con transmisión hereditaria, que presenta acentuación de reflejos tendinosos profundos, trastornos sensoriales (dolor e hipestesia táctil en las extremidades), alteraciones óseas y síntomas oculares (diplopía, defectos del campo visual y discromatopsia), mientras que algunas características fueron similares (trastornos de la marcha, del habla y del movimiento fino). Aquí, se supone que el proceso patológico ocurre en el cerebelo, en oposición al de la FA, que es principalmente espinal . Sin embargo, se describieron autopsias posteriores de los casos de Pierre Marie y mostraron atrofia muy leve del cerebelo, mientras que los tractos espinocerebelosos y las columnas posteriores de la columna vertebral se vieron afectadas . A pesar de ello, en una reevaluación de la última autopsia, Uchihara et al. (2004) concluyeron que la ataxia heredocerebelosa de Pierre Marie era consistente con la EMJ.

Varios autores han tratado de clasificar las ataxias heredocerebelosas. Es notable que las enfermedades de ataxia fueron reunidas en grupos por primera vez por Pierre Marie, como se mencionó anteriormente . Una vez que esta distinción no fue suficiente (FA vs no AF), otros autores realizaron estudios en los años siguientes en un intento de clasificar los SCA heredados. En 1900, Joseph Jules Dejerine (1849-1917; neurólogo francés) y André-Thomas (1867-1963; neurólogo francés) introdujeron el término atrofia olivopontocerebelosa (OPCA), pero no se ajustaba a todas las ataxias dominantes y también podía agregar enfermedades esporádicas, por ejemplo atrofia de sistemas múltiples. Gordon Holmes (1876-1965; Neurólogo británico), en 1908, hizo el primer intento de clasificación de las enfermedades cerebelosas basado en la patología y la patogénesis, que fue de alguna manera simplista, pero fue un comienzo en este esfuerzo desafiante. En 1954, Greenfield (1884-1958; el «padre de la neuropatología»; el Hospital Nacional, Queen Square, Londres) propuso el término degeneraciones espinocerebelosas en su monografía, y describió la enfermedad con un enfoque patológico, las enfermedades hereditarias del cerebelo. Konisgmark y Weiner (1970) subdividieron la OPCA en cinco subtipos clínica y patológica. Plaitakis (1978) propuso otro estudio clínico patológico sobre degeneraciones cerebelosas. En la década de 1980, se hizo evidente que la neuropatología no debería ser la guía para proporcionar la clasificación, y Anita Harding (1952-1995; neuróloga británica y profesora de Neurología Clínica en el Instituto de Neurología de la Universidad de Londres) denominó ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (1982) y clasificó este grupo de enfermedades en tipos I–IV (1983), con aplicabilidad en pacientes vivos. Actualmente, la clasificación más aceptada se basa en la genética, en orden de descubrimiento de genes.

Schut et al.

Entre 1950 y 1953, estos autores publicaron el caso de una familia de 343 miembros en la que 22 pacientes examinados (entre 45 miembros con ataxia conocida) presentaban una ataxia fenotípica heterogénea. Se dividieron en cuatro grupos: FA, ataxia cerebelosa hereditaria con reflejos tendinosos profundos normales o disminuidos, ataxia cerebelosa hereditaria con reflejos tendinosos profundos aumentados y paraplejia espástica hereditaria. Los casos evaluados postmortem mostraron lesiones en la médula espinal (columna de Clarke y tractos espinocerebelosos), las aceitunas inferiores, los pedúnculos cerebelosos medios y la corteza cerebelosa y sus eferentes .

Boller y Segarra

En 1969, François Boller y José M. Segarra describieron una familia (la familia W) que presentaba ataxia progresiva de inicio adulto. Diecisiete miembros de una familia de 40 miembros se vieron afectados, en un patrón autosómico dominante claro. El examen postmortem mostró compromiso espinal, fibras ponto-cerebelosas y núcleos pontinos, pero con el parénquima cerebeloso relativamente preservado.

El caso número 1 fue una persona de 52 años que desarrolló desequilibrio a los 39 años de edad, que evolucionó a un estado postrado en cama en la parte posterior de la progresión de la enfermedad. No se encontró evidencia de miocardiopatía o deformidad ósea. En el examen neurológico, mostró oftalmoplejía de mirada ascendente y nistagmo en la mirada lateral. Desafortunadamente, el cerebelo se dañó durante la extracción del cerebro, lo que hizo imposible su examen .

El caso número 2 fue una persona parapléjica espástica que desarrolló ataxia y espasticidad en 1946. Otros hallazgos fueron temblor de lengua, deterioro cognitivo leve e incontinencia urinaria y fecal. El examen patológico reveló un puente muy pequeño, con atrofia del pedúnculo cerebeloso medio y la médula espinal (Fig. 1). Hubo atrofia cerebelosa mínima .

Los autores comienzan la discusión de este artículo llamando la atención sobre las variabilidades presentadas en estos casos: «Esta familia difiere clínica y sobre todo patológicamente de las formas ‘clásicas’ de degeneración espino-cerebelosa que se encuentran generalmente» .

En los años siguientes, hubo notables debates científicos entre los autores y Pogacar , en los que se discutió la correcta clasificación de esta familia. En ese momento, la clasificación correcta era imposible de lograr, ya que el sistema de clasificación era desordenado. En uno de esos artículos, una carta al editor de los Archivos de Neurología, Pogacar presentó una tomografía computarizada cerebral de uno de los miembros de la familia W descritos por Boller y Segarra, que mostró una marcada atrofia del tronco encefálico y el cerebelo .

Los autores han intentado recientemente acceder a los estudios patológicos realizados por Boller y Segarra en sus pacientes, con el fin de confirmar genéticamente que representaban un caso de MJD; sin embargo, desafortunadamente, el material relacionado con la familia W ya no está disponible (McKee A, comunicación personal a FB, 2018).

Boller y Segarra escribieron más tarde un capítulo de libro titulado «Degeneración espino-pontina», en el que discutieron las diferencias entre el caso anterior descrito por ellos en 1969 y descripciones anteriores como FA, ataxia heredocerebelosa de Pierre Marie, atrofia cerebelosa cortical y OPCA. Al principio del capítulo, llamaron la atención sobre su discusión dividiendo los casos en 2 grupos principales: una con lesiones predominantemente espinales y otra con lesiones que afectan principalmente el tronco encefálico y el cerebelo. En los casos de las familias de Walworth y Haudebourg descritos anteriormente, se notó un deterioro de la mirada conjugada hacia arriba. Al final de este capítulo, llamaron la atención sobre las similitudes patológicas entre los casos descritos por Woods y Schaumburg (1972) , que a su vez sería la conocida primera descripción MJD, y su descripción anterior en 1969, con la excepción de una afectación más severa de las células del cuerno anterior y la sustancia negra .

Taniguchi y Konigsmark

Los autores describieron una familia de 3 generaciones, en la que se estudiaron 6 de 16 personas afectadas por ataxia cerebelosa progresiva. Los pacientes parecen presentar ataxia hereditaria con signos del tracto cerebeloso y piramidal (ataxia, disartria, nistagmo, atrofia y debilidad muscular y reflejos hiperactivos), y uno de ellos tenía restricción de la mirada hacia arriba. El examen de necropsia se realizó en un solo miembro afectado de la familia, y se encontró un tipo único de atrofia espino-pontina .

Los hallazgos patológicos fueron pérdida neuronal en los núcleos lentiformes y subtalámicos (leve) y sustancia negra (moderada), con marcada gliosis de los núcleos rojos. El cerebelo era ligeramente pequeño debido a la pérdida de materia blanca, y los pedúnculos cerebelosos superiores eran atróficos. Hubo pérdida de núcleo base pontis. Se encontraron pérdidas neuronales y gliosis en algunos núcleos de nervios craneales, aunque los núcleos olivares inferiores eran normales. La médula espinal parecía completamente normal, pero se observó pérdida de fibra microscópica en el funículo gracilis y el funículo lateral. Se observó una pérdida leve de células de asta motora anterior y una pérdida moderada de neuronas de columna de Clarke (Fig. 2) .

Los autores notaron que esta enfermedad podría ser la misma que la descrita previamente por Boller y Segarra (1969) . También sugirieron que se llamara «atrofia espino-pontina dominante».

Jorge Sequeiros llamó la atención sobre la similitud entre ambos casos en 1986, y también sugirió por primera vez que esas descripciones podrían ser los primeros casos de MJD en la literatura. Esta similitud también fue observada anteriormente por Boller y Segarra .

Conclusión

Se hicieron descripciones previas de ataxia hereditaria, que se asemejaban a la presentación fenotípica heterogénea intrafamiliar de la ECM, pero la confirmación genética era imposible en ese momento. Aunque las descripciones patológicas eran muy distintas, también podían representar casos de MJD. Señalamos la importancia de descripciones previas cuyos autores hicieron historia durante la desafiante clasificación de ataxias cerebelosas hereditarias. Sugerimos que la afección se llamaría mejor atrofia espina-pontina dominante.

Reconocimiento

Este artículo está dedicado al fallecido José Segarra, MD, y Bruce W. Konigsmark, MD, que probablemente estarían con nosotros desarrollando este artículo si estuvieran vivos.

Declaración de Ética

El manuscrito ha sido preparado de acuerdo con las normas éticas del instituto y de la revista.

Declaración de divulgación

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

Fuentes de financiación

No hubo fuentes de financiación para este trabajo.

Contribuciones de autor

(1A) Concepción y (1B) diseño de la obra; (2A) redacción y (2B) revisión del trabajo; (3) aprobación final. Alex Tiburtino Meira: 1A, 1B, 2A, 2B, 3. José Luiz Pedroso: 1A, 1B, 2A, 2B, 3. François Boller: 1A, 1B, 2A, 2B, 3. Gustavo Leite Franklin: 1B, 2A, 2B, 3. Orlando Graziani Povoas Barsottini: 1A, 1B, 2A, 2B, 3. Hélio Afonso Ghizoni Teive: 1A, 1B, 2A, 2B, 3.

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