ANTECEDENTES:
El SDRA afecta a aproximadamente 150 000 personas en los Estados Unidos cada año. A pesar de 20 años de investigación sobre los mecanismos que causan este síndrome y numerosos desarrollos en la tecnología de ventilación mecánica, la mortalidad se ha mantenido por encima del 50 por ciento. Muchos de los pacientes son jóvenes, y a la trágica pérdida de vidas humanas se puede agregar el costo para la sociedad porque estos pacientes pasan un promedio de 2 semanas en unidades de cuidados intensivos y requieren múltiples procedimientos de alta tecnología. Debido a la naturaleza abrumadora de la lesión pulmonar una vez establecida, la prevención parece ser la estrategia más efectiva para mejorar el pronóstico en esta afección.
La investigación básica ha identificado numerosas vías inflamatorias que están asociadas con el desarrollo de SDRA. Los agentes que bloquean estos mediadores prolongan la supervivencia en animales con lesión pulmonar, y algunos de ellos se han probado en pacientes. Debido al gran número de supuestos mediadores y a la variedad de formas en que se puede bloquear su acción, la posibilidad de desarrollar nuevos fármacos es casi infinita. Esta es una perspectiva emocionante, ya que prevé el primer tratamiento farmacológico efectivo para el SDRA. Sin embargo, los estudios clínicos preliminares han mostrado resultados contradictorios, y existe una necesidad urgente de un mecanismo para probar de manera eficiente y efectiva nuevos medicamentos en SDRA.
Los estudios de tratamiento en pacientes con SDRA son difíciles de realizar por tres razones. El complicado cuadro clínico dificulta la acumulación de un gran número de pacientes comparables en cualquier centro. No hay acuerdo sobre la atención de apoyo óptima para estos pacientes en estado crítico. Muchos de los pacientes que cumplen los criterios del estudio no se inscribirán en los protocolos del estudio debido a la naturaleza aguda del proceso de la enfermedad. Por estas razones, los ensayos terapéuticos en SDRA requieren cooperación multicéntrica.
El concepto de la iniciativa se discutió por primera vez en una reunión de la Adult Respiratory Distress Syndrome Foundation y el personal de la División de Enfermedades Pulmonares. Los resultados de una reunión de trabajo sobre definiciones uniformes en el SDRA celebrada en la reunión de 1992 de la Sociedad Torácica Americana reforzaron la recomendación de la comunidad de que el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre participara en la evaluación de medicamentos en el SDRA. El concepto de la iniciativa fue aprobado por el Consejo Consultivo Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de septiembre de 1992. Las Solicitudes de propuestas se publicaron en octubre de 1993.
DISEÑO NARRATIVO:
Se prevé que durante el período de 12 años se desarrollarán e implementarán varios ensayos clínicos multicéntricos. Se dedicó un período de 12 meses de la fase I a la planificación y el desarrollo de la infraestructura y la estructura de los comités, así como a la elaboración de protocolos y el establecimiento de prioridades. En la fase IIa, se capacita al personal en procedimientos de adquisición de datos y se inscribe a los pacientes. El desarrollo de protocolos adicionales puede comenzar para estudios posteriores. En la fase IIb, después de que los últimos pacientes del primer estudio hayan completado sus mediciones de seguimiento, se revisarán los datos y se cerrará el estudio inicial. El desarrollo del protocolo continúa para los ensayos posteriores. En la fase III, se llevará a cabo el análisis final de los datos y la preparación de la publicación.
La inscripción de 1000 pacientes en el primer protocolo ARDSNet, «Ketoconazol y Manejo Respiratorio en Lesiones Pulmonares Agudas / Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda» (KARMA) comenzó en la primavera de 1996. KARMA evaluó la eficacia de 6 ml/kg frente a 12 ml/kg de ventilación con presión positiva para reducir la mortalidad y morbilidad en pacientes con lesión pulmonar aguda y SDRA. También evaluó la eficacia del ketoconazol, un inhibidor de la tromboxano sintetasa, en la reducción de la mortalidad y morbilidad en pacientes con lesión pulmonar aguda y SDRA. El grupo de ketoconazol fue detenido por la Junta de Seguridad de Monitoreo de Datos (DSMB) en enero de 1997, después de la inscripción de 234 pacientes. El ketoconazol no mostró ningún beneficio en la supervivencia, la duración de la ventilación o cualquier medida de la función pulmonar. El brazo ventilatorio del protocolo continuó hasta el 10 de marzo de 1999, y comparó la eficacia de la ventilación de volumen corriente alto (12 ml/kg) y bajo (6 ml/kg) en la reducción de la mortalidad y morbilidad en pacientes con lesión pulmonar aguda y SDRA. La parte del ensayo dedicada al ventilador se interrumpió el 10 de marzo de 1999, por recomendación del DSMB, cuando los datos de los primeros 861 pacientes mostraron aproximadamente un 25 por ciento menos de muertes entre los pacientes que recibieron respiraciones de aire pequeñas, en lugar de grandes, del ventilador mecánico.
Se seleccionó un nuevo fármaco, lisofilina, para reemplazar el ketoconazol en el protocolo de ventilación de diseño factorial. El estudio de lisofilina (LARMA) comenzó en febrero de 1998. El estudio probó la eficacia de la lisofilina, un análogo de la pentoxifilina, que ha demostrado proteger contra la lesión tisular mediada por oxidantes y suprimir la producción de una serie de mediadores de citoquinas que amplifican el proceso inflamatorio. Los pacientes fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con ventilación de volumen corriente alto o bajo y entre lisofilina y placebo. El objetivo del protocolo de lisofilina era determinar si la administración de lisofilina poco después del inicio de la lesión pulmonar aguda o del SDRA reduciría la morbilidad o la mortalidad. El estudio fue copatrocinado por Cell Therapeutics Incorporated. El ensayo fue detenido por el DSMB el 27 de mayo de 1999, después de que se obtuvieran resultados en 221 pacientes. No hubo efecto sobre la mortalidad, el tiempo de ventilación o la insuficiencia orgánica.
El «Estudio de Rescate Tardío de Esteroides (LaSRS): La Eficacia de los corticosteroides como Terapia de Rescate para la Fase Tardía del Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda» (LaSRS se pronuncia «Lázaro») comparó el efecto de los corticosteroides con el placebo en el tratamiento de la fase tardía (más de 7 días) del SDRA. El estudio determinó si la administración del corticosteroide, el succinato sódico de metilprednisolona, en SDRA grave que se estabilizaba o empeoraba después de 7 días, reduciría la mortalidad y la morbilidad. El criterio de valoración principal fue la mortalidad a los 60 días. Las variables secundarias incluyeron días sin ventilación mecánica y días sin fallo orgánico. LaSRS fue diseñado para incluir a 400 pacientes y comenzó a reclutar en la primavera de 1997. En octubre de 1999, el DSMB redujo la meta de reclutamiento a 200 pacientes porque el número de pacientes elegibles era inferior al previsto.
En noviembre de 1999, la Red comenzó un nuevo ensayo como continuación del ensayo de ventilación mecánica que se ha denominado «Evaluación de Volumen Corriente Bajo y Presión Espiratoria Final Elevada para Evitar Lesiones Pulmonares» (ALVÉOLOS). Este ensayo fue un ensayo multicéntrico controlado, aleatorizado y prospectivo que incluyó a 549 pacientes y comparó dos grupos de pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ventilación mecánica con PEEP más baja o más alta, que se establecieron de acuerdo con diferentes tablas de combinaciones predeterminadas de PEEP y fracción de oxígeno inspirado. El criterio de valoración principal fue la mortalidad a los 60 días. Las variables secundarias incluyeron días sin ventilación mecánica y días sin fallo orgánico. El ensayo ha finalizado y los resultados se publicaron en la edición del 22 de julio de 2004 del New England Journal of Medicine. Los resultados indican que en los pacientes con lesión pulmonar aguda y SDRA que reciben ventilación mecánica con un objetivo de volumen corriente de 6 ml por kilogramo de peso corporal previsto y un límite de presión de meseta inspiratoria final de 30 centímetros de agua, los resultados clínicos son similares, independientemente de que se utilicen niveles de PEEP más bajos o más altos.
Los investigadores de la red han desarrollado un plan para un nuevo protocolo para evaluar el catéter de arteria pulmonar (PAC) como herramienta de manejo en el SDRA. El nuevo estudio fue impulsado por las recomendaciones del taller de Resultados Clínicos de Catéteres de Arteria Pulmonar de la FDA/NIH, convocado en agosto de 1997 en respuesta a las preocupaciones de la comunidad médica con respecto al beneficio clínico y la seguridad de los PAC. El nuevo protocolo en el Ensayo de Tratamiento de Fluidos y Catéteres (FACTT) es un diseño factorial de dos por dos que compara a los pacientes que reciben CAP o un catéter venoso central (CVC) con una de las dos estrategias de manejo de fluidos (conservador versus liberal). El ensayo multicéntrico aleatorizado está diseñado para incluir a 1000 pacientes. La variable principal es la mortalidad a los 60 días. Los criterios de valoración secundarios incluyen días sin ventilación mecánica y días sin insuficiencia orgánica. Para obtener más información sobre este estudio, consulte NCT00281268.
Estudio de albuterol versus Placebo en Lesión Pulmonar Aguda (ALTA): El estudio de fase II/III probará la seguridad y eficacia de la terapia con agonistas adrenérgicos beta-2 en aerosol (sulfato de albuterol) para reducir la mortalidad en pacientes con lesión pulmonar aguda. En la fase II, la seguridad del albuterol a la dosis de 5 mg se comparará con la solución salina en aproximadamente 100 pacientes. La dosis se reducirá a 2.5 mg si los pacientes superan los límites de frecuencia cardíaca definidos. En consecuencia, en un ensayo aleatorizado de fase III controlado con placebo, doble ciego, con aproximadamente 1000 pacientes, se comparará la mortalidad a 60 días y los días sin ventilación mecánica hasta el Día 28 entre la dosis segura de albuterol establecida en Fase II y la solución salina de placebo.
Se han iniciado nuevos esfuerzos para aumentar la recolección de muestras y utilizar materiales recolectados para pacientes para investigar los mecanismos de la patogénesis del SDRA. Además de las investigaciones de hipótesis relacionadas con citocinas y mediadores inflamatorios, la Red se está preparando para recoger muestras para futuros estudios de determinantes genéticos del SDRA. El ARDSNet se ha ampliado hasta septiembre de 2012 para continuar con los ensayos clínicos.