La relación temporal entre la deficiencia de MMR y Otros Eventos Tumorígenos

Los defectos de MMR se encuentran entre las primeras alteraciones detectables en tejidos diana propensos al cáncer de individuos con LS. Las resecciones intestinales de cáncer de intestino delgado o grueso a partir de portadores de mutación de la LS muestran lesiones denominadas focos de cripta deficientes en MMR con una frecuencia de un foco por 1 cm2 de mucosa no tumoral, en comparación con ninguno en pacientes de control sin LS. La proteína MMR está ausente y la MSI está presente en dichas lesiones, lo que indica inactivación bialélica del gen MMR. La abundancia de focos de cripta deficientes en MMR contrasta con el bajo número de adenomas o carcinomas observados en la LS y sugiere que la mayoría de las lesiones no progresan a malignidad. En pólipos colorrectales de portadores de mutación génica MMR, la prevalencia de deficiencia de MMR aumenta con el tamaño y la displasia de pólipos adenomatosos, de 67% en adenomas con displasia de bajo grado a 100% en adenomas con displasia de alto grado; esta última frecuencia es similar a los carcinomas colorrectales. Los pólipos hiperplásicos de individuos con SL rara vez (< 5%) muestran defectos de la MMR y su potencial maligno se considera bajo. En analogía con la génesis tumoral colorrectal, la prevalencia de defectos de la MMR aumenta con la progresión del tumor endometrial en la LS. Se ha notificado que la expresión de proteína MMR disminuida ocurre en 7% en endometrio normal, 40% en hiperplasia simple y 1 100% en hiperplasia compleja con atipia o sin ella, y de la misma manera en carcinoma endometrial; las frecuencias de MSI son algo más bajas.

Las observaciones de focos de cripta abundantes con deficiencia de MMR sin progresión a tumores visibles por un lado y desarrollo de adenoma sin inactivación bialélica del gen MMR por el otro, implican la necesidad de otros eventos oncogénicos además de la deficiencia de MMR. Como se mencionó anteriormente, los cambios en la metilación del ADN pueden ser eventos tempranos en la tumorogénesis. La metilación promotora de SFRP1 y SLC5A8 puede formar defectos de campo en la mucosa colónica histológicamente normal de individuos con LS. Estudios en casos esporádicos han revelado hipermetilación frecuente de promotores de SFRP1 y SLC5A8 en focos de criptas aberrantes, las lesiones morfológicas detectables más tempranas de la génesis tumoral colorrectal que generalmente carecen de mutaciones de APC, y la metilación se acompaña de una disminución de la expresión de las proteínas correspondientes. El gen de reparación MGMT que codifica la metiltransferasa de ADN O6-metilguanina es otro gen cuya pérdida de expresión, generalmente por metilación promotora, puede formar defectos de campo en la mucosa normal a partir de SL y casos esporádicos. El fracaso resultante para procesar aductos metílicos mutagénicos puede desencadenar la transformación celular al inducir mutaciones en genes relacionados con el cáncer, como el KRAS, o al inactivar los genes MMR por mutaciones o metilación promotora. Se ha postulado que la tolerancia a la metilación debido a defectos en el campo de la MGMT puede iniciar un cáncer colorrectal de MSI esporádico o relacionado con la LS antes de la deficiencia de la MMR. Sin embargo, como no se dispone de estudios de este tipo que hubieran examinado las lesiones más tempranas (criptas aberrantes) para detectar anomalías en la MMR y la metilación, sigue sin resolverse qué aberraciones son las primeras.

Se sabe que las mutaciones de APC, un importante guardián de la génesis tumoral del colon, ocurren al principio de la génesis tumoral del colon; por lo tanto, este gen se ha utilizado en estudios que abordan la relación temporal entre los defectos de la RMM y otros eventos moleculares. Investigaciones en ratones heterocigotos para la mutación Min de Apc y knockouts para genes seleccionados de MMR (Min/+, Msh2 − / − y Min/+, ratones Mlh1−/−) demuestran que la deficiencia de MMR cambia el espectro de alteraciones somáticas de Apc de LOH, el segundo golpe habitual, a mutaciones puntuales, lo que sugiere que la MMR deficiente ejerce su efecto antes de Apc. Por otro lado, la comparación de los espectros de mutación de APC en cánceres de colon esporádicos de MSI y MSS no ha logrado identificar en los tumores anteriores ningún exceso claro de cambios característicos de defectos de la MMR, como la afectación preferencial de secuencias repetidas, lo que indica que la deficiencia de la MMR ocurre después de mutaciones de APC. En conjunto, los estudios realizados hasta la fecha siguen siendo contradictorios o no concluyentes en un intento de determinar el orden cronológico de los defectos de la RMM en relación con otros eventos moleculares en la tumorogénesis de varios pasos.