BACE1 (enzima de escisión de proteínas precursoras de amiloide de sitio beta 1) se clonó y caracterizó inicialmente en 1999. Es necesario para la generación de todas las formas monoméricas de β-amiloide (Aß), incluido el Aß42, que se agrega en especies conformacionales bioactivas y probablemente inicia la toxicidad en la enfermedad de Alzheimer (EA). Las concentraciones de BACE1 y las tasas de actividad aumentan en los cerebros y fluidos corporales de la EA, lo que respalda la hipótesis de que BACE1 desempeña un papel crítico en la fisiopatología de la EA. Por lo tanto, BACE1 es un objetivo principal de medicamentos para ralentizar la producción de Aß en la EA temprana. Además de la vía amiloidogénica, BACE1 tiene otros sustratos que pueden ser importantes para la plasticidad sináptica y la homeostasis sináptica. De hecho, los ratones knockout de línea germinal y adultos condicionales BACE1 muestran fenotipos neurológicos complejos. A pesar de que los ensayos clínicos con inhibidores de BACE1 realizados hasta la fecha se han suspendido por razones de inutilidad o seguridad, BACE1 sigue siendo una diana terapéutica bien validada para la EA. Todavía se puede encontrar un compuesto seguro y eficaz con alta selectividad de sustrato, así como un régimen de dosis más preciso, población de pacientes y estadio de la enfermedad. La investigación adicional debe centrarse en el papel de Aß y BACE1 en los procesos fisiológicos y los mecanismos fisiopatológicos clave de la EA. Las funciones de BACE1 y el homólogo BACE2, así como la biología del Aß en las neuronas y la glía, merecen una mayor investigación. Los estudios celulares y moleculares de ratones knockout BACE1 y BACE2, junto con la investigación en humanos basada en biomarcadores, ayudarán a dilucidar las funciones biológicas de estas importantes enzimas e identificar sus sustratos y efectos posteriores. Tales estudios tendrán implicaciones críticas para la inhibición de BACE1 como enfoque terapéutico para la EA.