Adiponectin

Adiponectin este produs predominant de țesutul adipos și este o altă adipocitokină specifică adipocitelor. A fost descoperit de diferite grupuri și este denumit istoric și adipoQ, Acrp30, apM1 și GBP28. Adiponectina a fost studiată extensiv de la descoperirea sa în anii 1990 și este considerată a avea multiple efecte benefice asupra metabolismului, inclusiv efecte sensibilizante la insulină, antiinflamatoare și antiapoptotice, în parte nu numai prin activarea protein kinazei activate AMP (AMPK), ci și prin îmbunătățirea metabolismului sfingolipidic. Este prezent într− o formă globulară, ca trimeri (greutate moleculară mică), hexameri (greutate moleculară medie) sau 12-18 multimeri (greutate moleculară mare) în sânge (3-30 mcg ml-1). Unele studii sugerează că forma cu greutate moleculară mare pare a fi forma biologic activă, deoarece se corelează mai bine cu parametrii metabolici la om. Este unic prin faptul că nivelul său în țesutul adipos și plasmă scade odată cu creșterea grăsimii corporale. De asemenea, factorii proinflamatori, cum ar fi TNF și IL-6, scad expresia adiponectinei, în timp ce agoniștii PPAR-XV promovează diferențierea adipocitelor și producerea și/sau secreția de adiponectină.

adiponectina îmbunătățește disfuncția metabolică legată de obezitate. Adiponectina scade conținutul de trigliceride hepatice și intramiocelulare prin creșterea oxidării acizilor grași și, prin urmare, îmbunătățește sensibilitatea la insulină a ficatului și a mușchilor scheletici. Aceste efecte par a fi mediate parțial prin îmbunătățirea activității AMPK. În țesutul adipos, adiponectina crește numărul de adipocite în mod paracrin. La șoarecii care urmează diete bogate în grăsimi, deficitul de adiponectină exacerbează rezistența la insulină indusă de dietă, în timp ce supraexprimarea adiponectinei la șoarecii ob/ob are ca rezultat îmbunătățirea sensibilității la insulină prin creșterea masei țesutului adipos subcutanat. Administrarea adiponectinei scade conținutul de trigliceride ale mușchilor hepatici și scheletici și îmbunătățește sensibilitatea la insulină la șoarecii obezi KKAy (agouti supraexprimând șoarecii KK). La om, concentrațiile circulante de adiponectină, care se corelează puternic cu expresia adiponectinei în adipoza subcutanată abdominală, au fost invers asociate cu IMC și procentul de grăsime corporală. Nivelurile plasmatice ale adiponectinei sunt puternic corelate cu sensibilitatea la insulină a mușchilor hepatici și scheletici, independent de IMC. Creșterea concentrațiilor plasmatice de adiponectină ca răspuns la tratamentul cu pioglitazonă, un agonist PPAR-olfactiv, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 se corelează cu reducerea conținutului de grăsimi hepatice și îmbunătățirea sensibilității hepatice și periferice la insulină. Nivelurile plasmatice de adiponectină sunt invers asociate cu spectrul bolii hepatice grase nealcoolice (steatohepatită < steatoză simplă histologie hepatică normală), grade de necroinflamație hepatică și markeri ai leziunilor hepatice, cum ar fi creșterea alanin aminotransferazei. Adiponectina îmbunătățește, de asemenea, funcția celulelor de la nivelul celulelor. Adiponectina crește secreția de insulină mediată de glucoză și transcrierea insulinei. Nivelurile plasmatice de adiponectină sunt asociate cu funcția celulelor de tip VIII și cu riscul de a dezvolta diabet de tip 2 la om.

adiponectina are efecte antiinflamatorii care contribuie la efectele sale metabolice benefice. Șoarecii cu deficit de adiponectină au avut o expresie TNF mai mare în țesutul adipos și concentrațiile de TNF circulante. În schimb, supraexprimarea adiponectinei la șoarecii ob/ob a scăzut infiltrarea macrofagelor țesutului adipos și expresia TNF și IL-6. Administrarea adiponectinei a îmbunătățit atât inflamația hepatică alcoolică, cât și cea nealcoolică. Adiponectina inhibă transformarea celulelor spumoase, producția de TNF stimulată de lipopolizaharidă (LPS) și activarea Nfkb mediată de receptorul Toll-like. Stimulează expresia citokinelor antiinflamatorii, cum ar fi IL-10 în macrofage. Adiponectina conduce, de asemenea, polarizarea macrofagelor la tipul antiinflamator sau M2. La om, a fost raportată asocierea negativă a adiponectinei cu diferiți markeri ai inflamației. Cu toate acestea, dacă adiponectina are un efect independent de adipozitate este controversată. În plus, adiponectina este crescută în mod paradoxal în bolile inflamatorii cronice clasice, cum ar fi artrita reumatoidă și se consideră că joacă un rol proinflamator care rămâne să fie definit cu precizie.

adiponectina joacă, de asemenea, un rol cardioprotector. Adiponectina scade expresia moleculelor de adeziune celulară și atașarea monocitelor la endoteliu. Adiponectina inhibă transformarea macrofagelor în celule spumoase prin decăderea expresiei receptorilor de clasă A și a colesterolului intracelular. Adiponectina ajută la menținerea funcțiilor endoteliale prin activarea NO sintazei endoteliale, prevenirea apoptozei celulelor endoteliale și promovarea producției de PGE2. Adiponectina inhibă proliferarea celulelor musculare netede și agregarea și activarea plachetară. Adiponectina inhibă metaloproteinaza tisulară care joacă un rol important în subțierea și fisurarea capacelor fibroase ale plăcii aterosclerotice. Ca urmare, adiponectina contribuie la menținerea stabilității plăcii aterosclerotice. În plus, adiponectina protejează miocardul de leziunile de reperfuzie și previne remodelarea cardiacă patologică din cauza supraîncărcării cu presiune sau în urma unui infarct miocardic. La om, nivelul adiponectinei plasmatice a fost asociat cu riscul de CAD și infarct miocardic după ajustarea IMC, diabet și alți factori de risc. De asemenea, hipoadiponectinemia a fost asociată independent cu leziuni coronariene complexe la pacienții cu boală coronariană. Ca și în bolile inflamatorii clasice, adiponectina este crescută în mod paradoxal în boala cardiovasculară în stadiu final sau în insuficiența cardiacă congestivă avansată. Mecanismul(mecanismele) și implicațiile adiponectinei crescute în această situație nu sunt cunoscute.în rezumat, au fost raportate multiple efecte benefice ale adiponectinei în bolile cardiometabolice. Cu toate acestea, un rol cauzal al adiponectinei în disfuncția metabolică la om a fost pus sub semnul întrebării. În plus, efectele terapeutice ale administrării adiponectinei la om nu au fost raportate. Un studiu recent care utilizează randomizarea Mendeliană a susținut rolul cauzal al adiponectinei în rezistența la insulină, demonstrând o asociere a polimorfismului genei adiponectinei și a sensibilității la insulină.