articol de revizuire

aluminiul ca factor de risc pentru boala Alzheimer

Pricilla Costa FerreiraI; Kamila de Almeida PiaiI; Angela Maria Magosso TakayanaguiII; Susana in Okts Segura-Mu Oktokoziii

rezumat

scopul studiului a fost de a condensa dovezile științifice existente despre relația dintre expunerea la aluminiu risc pentru dezvoltarea bolii Alzheimer (ad), evaluând efectele sale pe termen lung asupra sănătății populației. O revizuire sistematică a literaturii a fost efectuată în două baze de date, MEDLINE și LILACS, între 1990 și 2005, folosind uniterms: „expunerea la aluminiu și boala Alzheimer” și „aluminiu și risc pentru boala Alzheimer”. După aplicarea testului de relevanță, au fost selectate 34 de studii, dintre care 68% au stabilit o relație între Al și AD, 23,5% au fost neconcludente și 8,5% nu au stabilit o relație între Al și AD. Rezultatele au arătat că Al este asociat cu mai multe procese neurofiziologice care sunt responsabile pentru degenerarea caracteristică a AD. În ciuda polemicilor existente în întreaga lume cu privire la rolul Al ca factor de risc pentru AD, în ultimii ani, dovezile științifice au demonstrat că Al este asociat cu dezvoltarea AD.

descriptori: boala Alzheimer; aluminiu; factori de risc

introducere

aluminiul (Al) este un metal comun în mediu și unul dintre cele mai abundente din scoarța terestră. Al este eliberat în mediu prin procese naturale de eroziune a solului, erupții vulcanice și acțiuni antropice. Bauxita este cea mai importantă sursă, conținând 55% oxid de al.

porțiunea mai mare de ingestie Al este asigurată prin alimente în diferite moduri: alimente contaminate cu Al, apă și alimente industrializate care conțin Al ca conservant și / sau colorant.

chiar dacă alimentele sunt o sursă importantă de ingestie, apa este cea care prezintă o biodisponibilitate mai mare pentru a fi absorbită de intestin(1). Sărurile Al sunt utilizate în mare măsură ca coagulanți pentru a reduce materia organică, turbiditatea și microorganismele prezente în timpul tratamentului apei superficiale, care prezintă cea mai mare cantitate de particule în suspensie. Această utilizare, deși utilă pentru tratarea apei în multe orașe, poate crește concentrația de Al în punctul final de consum(2).

unele studii numesc prezența Al în apa potabilă și în alimente ca unul dintre agenții etiologici ai bolilor mintale. Există, de asemenea, o ipoteză că expunerea la acest element reprezintă un risc pentru dezvoltarea bolii Alzheimer(1).

în 1965, a fost raportată o inoculare intracerebrală a fosfatului de al la iepuri. A dus la degenerarea neurofibrilară semnificativ similară cu degenerarea neurofibrilară a bolii Alzheimer (AD), ceea ce a dus la presupunerea că există o relație între Al și AD. În 1973, a fost publicat primul articol care a evidențiat creșterea concentrației de Al la pacienții cu AD(3).

AD este o tulburare neurodegenerativă predominantă în populația senilă. Se caracterizează clinic prin pierderea progresivă a memoriei și a altor abilități cognitive și patologic prin pierderi neuronale severe, proliferare glială și plăci amiloide compuse din proteine amiloid-amiloid (a-amiloid) înconjurate de terminații nervoase degenerate și încurcături neurofibrilare(4). Această patologie este diagnosticată atunci când sunt excluse alte cauze de demență, deoarece numai Necropsia permite stabilirea unui diagnostic AD definitiv(5).

AD este probabil rezultatul unui proces multifactorial în care sunt incluse componente genetice și de mediu. Se presupune că caracteristicile genetice individuale modulează expunerile la mediu. Factorii de risc de mediu legați de dezvoltarea AD includ expunerea la Al, unul dintre cei mai studiați factori potențiali de risc de mediu. AD a fost, de asemenea, legat de alți factori de risc, cum ar fi riscul chimic legat de reducerea neurotransmițătorilor, care ar fi responsabili pentru performanța intelectuală și comportamentală în creierul pacienților cu AD(6).

Un alt factor de risc este gena de susceptibilitate a apolipoproteinei E, care este legată de AD(5). Unii cercetători cred că modificările neuronilor îmbătrâniți pot duce la un răspuns auto-imun, dând origine AD(6).

există, de asemenea, o ipoteză de asociere cu modificări ale barierei hematoencefalice și cu leziuni cerebrale severe, care duc la pierderea conștiinței și eventuala dezvoltare a AD(6). Vârsta și istoricul familial de demență apar ca fiind cei mai importanți factori de risc în etiologia bolii.

având în vedere că există o pierdere naturală a capacității de răspuns imun în timpul procesului de îmbătrânire, dezvoltarea patologiilor este cea mai frecventă și mai severă la persoanele în vârstă. În plus, există factori extrinseci, stilul de viață, starea socioeconomică și factorii psihosociali și de mediu care determină modificări funcționale, celulare și moleculare, care duc la scăderea echilibrului homeostatic și, în consecință, la o predispoziție mai mare la boli(7).

datele demografice și epidemiologice indică îmbătrânirea populației în întreaga lume. Se estimează că numărul persoanelor afectate de AD în lume va depăși 26 de milioane; în Brazilia, estimările se referă la aproximativ 500 de mii de oameni. Prevalența bolii variază de la 1.4% dintre persoanele între 65 și 69 de ani până la 20,8% dintre cei între 85 și 89 de ani, ajungând la aproximativ 38,6% dintre cei între 90 și 95 de ani(7). AD reprezintă 70% din setul de boli care afectează populația geriatrică.

Acest articol a condensat dovezile științifice existente ale relației dintre expunerea la Al și riscul de dezvoltare a AD din rezultatele cercetărilor publicate între 1990 și 2005, folosind o tehnică de revizuire bibliografică reproductibilă numită revizuire sistematică a literaturii.

metodologie

analiza sistematică a literaturii de specialitate a fost realizată conform unei secvențe de pași descriși în Figura 1.

relația dintre expunerea la Al și riscul de a dezvolta AD a fost punctul central al acestui studiu. Căutarea literaturii a fost efectuată în publicații între 1990 și 2005, în două baze de date, MEDLINE și LILACS. Articolele au fost identificate prin uniterms: expunerea la aluminiu și boala Alzheimer și aluminiu și risc pentru boala Alzheimer.

criteriile definite în testul de relevanță au fost utilizate pentru selectarea studiilor. Doar studiile care au răspuns pozitiv la toate criteriile de includere au participat la revizuirea sistematică a literaturii. Aceste criterii sunt: a) studiul este despre toxicitatea AD și/sau Al? ; B) se adresează agenților etiologici potențiali sau factorilor de risc pentru dezvoltarea AD?; c) a fost publicată între ianuarie 1990 și decembrie 2005?; d) a fost publicat în engleză, spaniolă, portugheză sau franceză?

căutarea în bazele de date și aplicarea testului de relevanță, atât la rezumate cât și la texte complete, au fost efectuate de doi cercetători în mod independent, cu scopul de a asigura obiectivitatea metodei. Testul de relevanță a fost aplicat de două ori. Acesta a fost aplicat mai întâi rezumatelor și, apoi, au fost selectate articolele care ar participa preliminar la studiu(8). După aceea, toate articolele complete au fost colectate pentru aplicarea celui de-al doilea Test de relevanță. După ce studiul a fost citit complet, includerea sau excluderea acestuia în studiu a fost confirmată. Având în vedere divergențele privind includerea sau excluderea unor studii, a fost consultat un al treilea cercetător, conform recomandărilor Fundației Cochrane. Recenziile bibliografice, editoriale sau Comunicările nu au fost incluse în revizuirea sistematică a literaturii.

odată ce textele complete au fost selectate, informațiile au fost analizate și organizate în diagrame sinoptice, prezentând referința bibliografică. Astfel, dovezile experimentale existente privind relația dintre expunerea la Al și riscul de a dezvolta AD au fost condensate din rezultatele acestui studiu.

rezultate

în această căutare, au fost obținute 174 de studii legate de temă. După aplicarea testului de relevanță, au fost selectate 69 de studii și 16 au fost excluse deoarece nu au inclus rezumate, 40 nu au răspuns afirmativ la toate întrebările testului de relevanță, 43 au fost articole de revizuire și 6 au fost Comentarii. Din cele 69 de studii selectate prin prima aplicare a testului de relevanță, au fost obținute 46 de texte complete.

cele 46 de texte complete au fost revizuite și analizate, cu scopul de a identifica tipul de relație dintre Al și AD. După a doua aplicare a testului de relevanță, au fost selectate 34 de studii și 12 articole au fost excluse: două au fost Comentarii, șase nu au răspuns afirmativ la toate întrebările testului de relevanță și patru au fost recenzii. Din cele 34 de articole selectate pentru studiu, 68% (23 de studii) au stabilit o relație între Al și AD, 23,5% (8 studii) nu au prezentat date concludente și 8,5% (trei studii) nu au stabilit nicio relație între Al și AD. Tabelul 1 prezintă studii care nu au prezentat date concludente sau nu au stabilit o relație între Al și AD, iar tabelul 2 prezintă articole care au stabilit o relație între Al și AD.în ciuda importanței epidemiologice, sociale și economice a AD în lume, acest studiu a evidențiat faptul că puține studii au fost publicate pe această temă în America Latină. Aproape toate studiile selectate își au originea în Europa, Statele Unite, Canada sau Asia; doar unul dintre studiile selectate este din America Latină, în special din Brazilia.

conform revizuirii sistematice a literaturii, AD este asociată cu o reducere generală a țesutului cerebral, cu pierderea localizată a neuronilor, în principal în hipofield și creierul bazal. Un studiu experimental efectuat cu șoareci tratați cu Al a demonstrat o reducere semnificativă statistic a greutății creierului lor(9). Două aspecte microscopice sunt tipice în AD, plăcile amiloide extra celulare, numite și plăci senile, care constau din depuneri extra celulare ale unei proteine inkt și încurcăturile intraneuronice neurofibrilare care constau din filamente ale unei forme fosforilate a unei proteine asociate microtuburilor (Tau). Alterarea procesării proteinei a din precursorul său, APP (amiloid precursor protein), este recunoscută ca o caracteristică esențială în patogenitatea AD(10).

există două tipuri de proteine de la o sută, o sută 40 și o sută 42. Proteina a X40 este produsă în mod normal în cantități mici, deși a x42 prezintă o superproducție datorată mutațiilor genetice. Ambele proteine se agregă pentru a forma plăci amiloide. Cu toate acestea, a-42 prezintă o tendință mai mare de a face acest lucru decât a-40, constituind principalul responsabil în formarea plăcilor de amiloid. A-X40 și a-x42 sunt produse prin scindarea proteolitică a unei proteine amiloide precursoare, APP, o proteină cu membrană mai mare și exprimată în mod normal de multe celule, inclusiv neuronii sistemului nervos central(10). Mutațiile app ale genelor ușurează formarea unui 0,7, în special a 42 (Figura 2), cu o creștere consecventă a formării plăcilor de amiloid(10). S-a observat că Al crește neurotoxicitatea proteinei Ab, degenerarea neuronilor expuși la aceasta și, de asemenea, agregarea unei proteine inkt(11).

proteina Tau devine anormal fosforilată în AD și se depune intracelular sub formă de filamente elicoidale pereche cu un aspect microscopic caracteristic. Când celula moare, aceste filamente se agregă ca încurcături extracelulare neurofibrilare. Există o influență puternică a ionilor Al asupra fosforilării, care poate fi cauza, deoarece încurcăturile neurofibrilare conțin microtubuli hiperfosfolați asociați proteinei Tau. Este posibil ca fosforilarea Tau să fie intensificată de existența plăcilor myloide. Fosforilarea sa compromite transportul axonal rapid, proces care depinde de microtubul(10).

concentrația crescută de Al favorizează formarea proteinei Tau și, în consecință, formarea de încurcături neurofibilare(12). S-a descoperit într-un studiu anterior că plăcile amiloide sunt înconjurate de celule reactive gliale, astfel, expunerea la Al poate activa procesele oxidative ale celulelor gliale, care la rândul lor pot deteriora indirect integritatea neuronilor(13).

degenerarea neuronilor observată în AD poate apărea și din cauza stresului oxidativ. Stresul oxidativ se referă la Condiții precum hipoxia, caracterizată prin mecanisme de protecție compromise, deoarece neuronii devin mai susceptibili la leziunea excitotoxică. Stresul oxidativ este indus în creierul expus la Al(10).

s-a demonstrat într-un studiu epidemiologic că persoanele care obișnuiau să ingereze alimente cu conținut ridicat de Al au prezentat un risc de două ori mai mare de a dezvolta AD(14).

studiile arată că șoarecii cu expunere prelungită la sarea solubilă Al pot dezvolta AD, cu pierderea selectivă a neuronilor și funcția colinergică. Al diminuează, de asemenea, transmiterea acetilcolinei și atenuează eliberarea acesteia, determinând reducerea reflexelor. Al apare ca un reductor al activității neuronale, arătând similitudine cu acțiunea colinergică scăzută în AD. Al duce la modificări comportamentale numai la iepurii bătrâni, nu la cei tineri. Astfel, creierele mature sunt mai sensibile la toxicitatea Al decât cele imature(15).

considerații finale

rezultatele arată că 68% din studiile analizate prezintă Al ca unul dintre factorii de risc pentru AD, confirmând și descriind mecanismele toxicologice prin care Al afectează țesutul nervos.

în acest studiu, este evidențiată necesitatea de a înțelege importanța factorilor de mediu, în special expunerea la Al, ca factori determinanți în procesul de sănătate-boală a populației, subliniind potențialul acesteia de a afecta, pozitiv sau negativ, procesele naturale de îmbătrânire.

s-a verificat printr-o evaluare generală a studiilor că, potrivit unui grup important de cercetători, Al afectează mai multe procese neurofiziologice, responsabile de degenerarea caracteristică AD. Prin urmare, dovezile științifice au arătat că, în ultimii ani, Al a fost asociat cu dezvoltarea AD. Astfel, prevenirea expunerii la anumiți factori de mediu, cum ar fi Al, printre altele, ar putea diminua incidența bolilor cronice degenerante precum AD, care în ultimii ani a dobândit o mare importanță pentru sănătatea colectivă din întreaga lume.

mulțumiri

Acest studiu a fost finanțat de CNPq prin concesionarea grantului științific de licență CNPq/PIBIC (Process n 111339/2004-9) și programul CAPES-ProDoc / CAPES (Process n 00023/03-5).

2. Bates AJ. Apa consumată și impactul acesteia asupra consumatorului-înțelegem variabilele? Alimente Chem Toxicol 2000; 38(1 Suppl):29-36.

4. DJ Selkoe. Biologie normală și anormală a proteinei precursoare beta-amiloide. Annu Rev Neurosi 1994; 17: 489-517.

5. Yokel RA. Toxicologia aluminiului în creier: o revizuire. Neurotoxicologie 2000 Octuber; 21(5):813-28.

6. Asociația Braziliană De Aluminiu. Aluminiu și sănătate. A 2-a ed. S inkto Paulo (SP): ABAL; 2000.

8. Segura-Mu Si, Takayanagui AMM, Lopes TM, Trevilato TMB, Hering SE. Studiul efectului neurotoxic al expunerii profesionale la mangan, mercur și plumb folosind revizuirea sistematică a literaturii ca instrument metodologic. Sănătatea Mondială 2003 Octombrie-Decembrie; 27 (4): 589-95.

10. Hang HP, Dale MM, Ritter M. Farmacologie. A 4-a ed. Rio De Janeiro( RJ): Guanabara Koogan; 2001.

11. Kawahara M, Midori K, Kuroda Y. Efectele aluminiului asupra neurotoxicității neuronilor primari de cultură și asupra agregării proteinei amiloid-amiloid. Brain Res Bull 2001 Mai; 55 (2): 211-7.

12. Campbell A, Kumar a, La Rosa FG, Prasad KN, Bondy SC. Aluminiul crește nivelurile de beta-amiloid și ubiquitină în neuroblastom, dar nu și în celulele gliomului. Proc Soc Exp Biol Med 2000 Aprilie; 223 (4):397-402.