farmacologie clinică
mecanism de acțiune
creșterea celulelor cancerului de sân poate depinde de estrogen. Aromataza este principala enzimă care converteșteandrogenii la estrogeni atât la femeile pre-cât și la cele aflate în postmenopauză. În timp ce principala sursă de estrogen (în principal estradiol) este ovarul la femeile aflate în premenopauză,principala sursă de estrogeni circulanți la femeile aflate în postmenopauză este de laconversia androgenilor suprarenali și ovarieni (androstendionă și testosteron)la estrogeni (estronă și estradiol) de către enzima aromatază în țesuturile periferice.
Exemestanul este un inactivator ireversibil de aromatază steroidică,legat structural de substratul natural androstendionă. Acționează ca un substrat Fals pentru enzima aromatază și esteprocesat la un intermediar care se leagă ireversibil de situsul activ al enzimei, provocând inactivarea acesteia, efect cunoscut și sub numele de „inhibarea sinuciderii.”Exemestanul scade semnificativ concentrațiile de estrogen circulant înfemeile aflate în postmenopauză, dar nu are efect detectabil asupra biosintezei suprarenale a corticosteroizilor sau aldosteronului. Exemestanul nu are niciun efect asupra altor enzime implicate în calea steroidogenă până la o concentrație de cel puțin 600 de ori mai mare decât cea care inhibă enzima aromatază.
farmacodinamica
efectul asupra estrogenilor
doze Multiple de exemestaneranging de la 0,5 la 600 mg / zi au fost administrate femeilor aflate în postmenopauză cu cancer de sân avansat. Suprimarea estrogenului plasmatic (estradiol, estronă și estronesulfat) a fost observată începând cu o doză zilnică de 5 mg deexemestan, cu o suprimare maximă de cel puțin 85% până la 95% obținută la doza de A25 mg. Exemestan 25 mg zilnic a redus aromatizarea întregului corp (asmăsurată prin injectarea androstendionei marcate radioactiv) cu 98% la femeile postmenopauzale cu cancer de sân. După o singură doză de exemestan 25 mg, maximasuprimarea estrogenilor circulanți a avut loc la 2 până la 3 zile după administrare și a persistat timp de 4 până la 5 zile.
efectul asupra corticosteroizilor
în studiile cu doze multiple de doze de până la 200 mg pe zi,selectivitatea exemestanului a fost evaluată prin examinarea efectului său asupra steroizilor suprarenali.Exemestanul nu a afectat secreția de cortizol sau aldosteron la momentul inițial sau Răspunsul la ACTH la orice doză. Astfel, nu este necesară terapia de substituție cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi cu tratamentul cu exemestan.
alte efecte Endocrine
Exemestanul nu se leagă semnificativ de receptorii steroidali, cu excepția unei afinități ușoare pentru receptorul androgen (0,28% față de dihidrotestosteron). Cu toate acestea, afinitatea de legare a dihidrometabolitului său 17 pentru receptorul androgen este de 100 de ori mai mare decât cea a compusului părinte. Dozele zilnice de exemestan până la 25 mg nu au avut niciun efect semnificativefect asupra nivelurilor circulante de androstendionă, dehidroepiandrosteronesulfat sau 17-hidroxiprogesteron și au fost asociate cu scăderi mici ale nivelurilor circulante de testosteron. Au fost observate creșteri ale nivelului de testosteron și androstendionă la doze zilnice de 200 mg sau mai mult. Scăderea dependentă de adoză a globulinei de legare a hormonilor sexuali (SHBG) a fostobservată cu doze zilnice de exemestan de 2,5 mg sau mai mari. Chiar și la doze mici, ca urmare a feedback-Ulla nivel hipofizar, s-au observat creșteri ușoare, dependente de doză, ale nivelurilor hormonului luteinizant seric (LH) și ale hormonului stimulator al foliculului(FSH). Exemestan 25 mg pe zi nu a avut un efect semnificativ asupraFuncția tiroidiană .
coagulare și efecte lipidice
în studiul 027 al femeilor aflate în postmenopauză cu cancer mamar precoce tratate cu exemestan (n=73) sau placebo (N=73), nu a existat nicio modificare în parametrii de coagulare a timpului de tromboplastină parțială activată ,timpul de protrombină și fibrinogenul. Colesterolul HDL plasmatic a fost scăzut6-9% la pacienții tratați cu exemestan; colesterolul total, colesterolul LDL,trigliceridele, apolipoproteina-A1, apolipoproteina-B și lipoproteina-a nu au fost modificate. O creștere de 18% a nivelurilor de homocisteină a fost, de asemenea, observată la pacienții tratați cu semestan, comparativ cu o creștere de 12% observată la placebo.
farmacocinetica
după administrarea orală la femei sănătoase postmenopauzale, concentrațiile plasmatice de exemestan scad poliexponențial cu un timp de înjumătățire plasmatică terminal amean de aproximativ 24 de ore. Farmacocinetica exemestanului este proporțională cu doza după doze orale unice (10 până la 200 mg) sau repetate (0,5 până la 50 mg). După doze zilnice repetate de exemestan 25 mg, plasmaconcentrațiile medicamentului nemodificat sunt similare cu nivelurile măsurate după o singură doză. Parametrii farmacocinetici la femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar avansat în urma unor doze unice sau repetate au fost comparați cu femeile aflate în postmenopauză. După administrarea de doze repetate, scăderea medie orala la femeile cu cancer mamar avansat a fost cu 45% mai mică decât cea orala la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, cu o expunere sistemică mai mare corespunzătoare. Valorile medii ale ASC după doze repetate la femeile cu cancer de sân (75.4 ng * h/mL) au fost de aproximativ două ori mai mari decât la femeile sănătoase (41,4 ng•h / mL).
absorbție
după administrarea orală, exemestanul pare să fie absorbit mai rapid la femeile cu cancer de sân decât la femeile sănătoase,cu un tmax mediu de 1,2 ore la femeile cu cancer de sân și 2,9 ore la femeile sănătoase. Aproximativ 42% Din exemestanul marcat radioactiv a fost absorbit dintractul gastro-intestinal. Un mic dejun bogat în grăsimi a crescut ASC și Cmax deexemestan cu 59% și, respectiv, 39%, comparativ cu starea de repaus alimentar.
distribuție
Exemestanul este distribuit extensiv în țesuturi.Exemestanul este legat în proporție de 90% de proteinele plasmatice, iar fracția legată este independentă de concentrația totală. Albumina și glicoproteina acidă de la lacto11ambele contribuie la legare. Distribuția exemestanului și a luimetaboliții în celulele sanguine sunt neglijabili.
Metabolism
Exemestanul este metabolizat extensiv, cu niveluri de medicament nemodificat în plasmă reprezentând mai puțin de 10% din totalradioactivitate. Etapele inițiale în metabolizarea exemestanului sunt oxidarea grupării metilen în poziția 6 și reducerea grupării 17-ceto cuformarea ulterioară a multor metaboliți secundari. Fiecare metabolit conteazănumai pentru o cantitate limitată de materiale legate de droguri. Metaboliții sunt inactivi sau inhibă aromataza cu potență scăzută în comparație cu medicamentul parentdrog. Un metabolit poate avea activitate androgenică .Studiile care utilizează preparate hepatice umane indică faptul că citocromul P 450 3A4 (CYP3A4) este principala izoenzimă implicată în oxidarea exemestanului.Exemestanul este metabolizat și de aldoketoreductaze.
eliminare
după administrarea de exemestan marcat radioactiv la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, cantitățile cumulate de radioactivitate excretate în urină și fecale au fost similare (42% 3% în urină și 42% 6% în fecale pe o perioadă de colectare de 1 săptămână). Cantitatea de medicament excretată nemodificată în urină a fostmai puțin de 1% din doză.
populații specifice
Geriatrie
femeile sănătoase în postmenopauză cu vârsta cuprinsă între 43 și 68 de ani au fost studiate în studiile farmacocinetice. La acest interval de vârstă nu s-au observat modificări ale exemestanefarmacocineticii legate de vârstă.
sex
farmacocinetica exemestanului după administrarea unui singur comprimat de 25 mg la bărbați sănătoși în condiții de repaus alimentar (vârsta medie de 32 de ani) a fost similară cu farmacocinetica exemestanului la femeile în postmenopauză sănătoase (vârsta medie de 55 de ani).
rasă
influența rasei asupra farmacocineticii exemestanului nu a fost evaluată.
insuficiență hepatică
farmacocinetica exemestanului a fost investigată la subiecții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Childs-Pugh B sau C).După o doză orală unică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost de aproximativ 3 ori mai mare decât cea observată la voluntarii sănătoși.
insuficiență renală
ASC a exemestanului după o doză unică de 25 mg a fost de aproximativ 3 ori mai mare la subiecții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei<35 mL/min și 1,73 m2) comparativ cu AUC la voluntarii sănătoși.
Pediatrie
farmacocinetica exemestanului nu a fost studiatăla copii și adolescenți.
interacțiuni medicamentoase
Exemestanul nu inhibă niciuna dintre principalele Cypisoenzime, inclusiv CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 și 3A4.
într– un studiu de interacțiune farmacocinetică la 10 voluntari healthypostmenopauzali pretratați cu inductor puternic CYP 3A4 rifampicină 600 mg pe zi timp de 14 zile, urmat de o doză unică de exemestan 25 mg,Cmax medie a plasmei și ASC 0-centimetric ale exemestanului au scăzut cu 41% și, respectiv, 54%.
într-un studiu farmacocinetic clinic, administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor potent al CYP 3A4, nu are niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii emestanului. Deși nu s-au efectuat alte studii formale de interacțiune medicamentoasă cu inhibitori, efectele semnificative asupra exemestaneclearance de către inhibitorii izoenzimei CYP par puțin probabile.
studii clinice
tratament Adjuvant în cancerul de sân precoce
studiul intergrup Exemestan 031 (e) a fost arandomizat, dublu-orb, multicentric, studiu multinațional care a comparat exemestan(25 mg / zi) vs. tamoxifen (20 sau 30 mg/zi) la femeile aflate în postmenopauză cu începutul anuluicancerul de sân. Pacienții care au rămas fără boală după ce au primit terapie adjuvanttamoxifen timp de 2 până la 3 ani au fost randomizați pentru a primi încă 3 sau 2 ani de AROMASIN sau tamoxifen pentru a finaliza un total de 5 ani de terapie hormonală.
obiectivul principal al studiului a fost de a determina dacă, în ceea ce privește supraviețuirea fără boală, a fost mai eficientă trecerea laaromasină decât continuarea terapiei cu tamoxifen pentru restul de cinci ani. Supraviețuirea fără boală a fost definită ca timpul de la randomizare la timp de recurență locală sau îndepărtată a cancerului de sân, cancer mamar invaziv contralateral sau deces din orice cauză.
obiectivele secundare au fost compararea celor două regimuri în ceea ce privește supraviețuirea globală și tolerabilitatea pe termen lung. Au fost evaluate, de asemenea, timpul până la cancerul mamar invaziv contralateralși supraviețuirea la distanță fără recurență.
Un total de 4724 de pacienți din analiza intent-to-treat (ITT)au fost randomizați la AROMASIN (Exemestan comprimate) 25 mg o dată pe zi (n =2352) sau pentru a continua să primească tamoxifen o dată pe zi în aceeași doză primităînainte de randomizare (N = 2372). Datele demografice și caracteristicile inițiale ale tumorii sunt prezentate în tabelul 5. Terapia anterioară a cancerului de sân este rezumată în Tabelul 6.
Tabelul 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
| Race, n (%): | ||
| Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
| Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
| Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
| Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
| Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
| Nodal status, n (%): | ||
| Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
| Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
| 1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
| 4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
| >9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
| Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
| Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
| Histologic type, n (%): | ||
| Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
| Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
| Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
| Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
| Receptor status*, n (%): | ||
| ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
| ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
| ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
| ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
| ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
| Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
| Tumor Size, n (%): | ||
| ≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
| > 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
| > 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
| > 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
| > 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
| Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
| Tumor Grade, n (%): | ||
| G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
| G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
| G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
| G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
| Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
| * Rezultatele pentru starea receptorului includ rezultatele testării post-randomizare a specimenelor de la subiecți pentru care starea receptorului a fost necunoscută la randomizare. * * un singur subiect din grupul exemestan a avut un statut ER necunoscut și un statut positivePgR. |
||
Tabelul 6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Type of surgery, n (%): | ||
| Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
| Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
| Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
| Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
| Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
| No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
| Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
| Prior therapy, n (%): | ||
| Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
| Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
| Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
| Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
| Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
| Tamoxifen dose, n (%): | ||
| 20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
| 30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
| Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
| *doza de 30 mg a fost utilizată numai în Danemarca, unde această dozăa fost standardul de îngrijire. | ||
după o durată mediană a tratamentului de 27 luni și cu o urmărire mediană de 34, 5 luni, au fost raportate 520 de evenimente, 213 în grupul cu aromasină și 307 în grupul cu tamoxifen (Tabelul 7).
Tabelul 7: Primary Endpoint Events (ITT Population)
| Event | First Events N (%) |
|
| Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
| Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
| Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
| Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
| Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
| Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
| Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
| Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
| Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12.94) |
supraviețuirea fără boală la populația care urmează să fie tratată a fost semnificativ îmbunătățită statistic în brațul cu aromasină comparativ cu brațul cu tamoxifen. În populația cu receptori hormonali pozitivi reprezentând aproximativ 85% dintre pacienții din studiu, supraviețuirea fără boală a fost, de asemenea, îmbunătățită semnificativ statistic (RR = 0,65, IÎ 95%: 0,53, 0,79, P = 0,00001) în brațul AROMASIN comparativ cu brațul tamoxifen.Au fost observate rezultate consistente la subgrupurile de pacienți cu boală nodenegativă sau pozitivă și la pacienții care au primit sau nu anterior chimioterapie.
o actualizare a supraviețuirii globale la 119 luni de urmărire mediană nu a arătat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri, cu 467 de decese (19,9%) care au apărut în grupul AROMASIN și 510 decese(21,5%) în grupul tamoxifen.
Tabelul 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
| Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
| ITT Population | ||
| Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
| Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
| ER and/or PgR positive | ||
| Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
| Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
| Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
| *Not adjusted for multipletesting. | ||
Figura 1: În studiul IES al femeilor aflate în postmenopauză cu cancer de sân precoce (Ittpopulare)
tratamentul cancerului de sân avansat
exemestan 25 mg administrat o dată pe zi a fost evaluat într-un studiu comparativ randomizat dublu-orb, multicentric,multinațional și în două studii multicentrice cu un singur braț al femeilor aflate în postmenopauză cu cancer de sân avansat care progresdupă tratamentul cu tamoxifen pentru boala metastatică sau ca terapie adjuvantă.Unii pacienți au primit, de asemenea, terapie citotoxică anterioară, fie ca tratament adjuvant, fie pentru boala metastatică.
scopul principal al celor trei studii a fost evaluarea ratei de răspuns obiectiv (răspuns complet și răspuns parțial ). Timpul până la progresia tumorii și supraviețuirea globală au fostevaluate, de asemenea, în studiul comparativ. Ratele de răspuns au fost evaluate pe baza criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), iar în studiul comparativ, au fost prezentate unui comitet extern de evaluare care a fost orbit de tratamentul pacienților. În studiul comparativ, 769 de pacienți au fost randomizați pentru a primi 25 mg o dată pe zi (n = 366) sau megestrol acetat40 mg de patru ori pe zi (N = 403). Datele demografice și caracteristicile inițiale sunt prezentate în Tabelul 9.
Tabelul 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
| Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
| Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
| ECOG Performance Status | ||
| 0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
| 1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
| 2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
| Receptor Status | ||
| ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
| ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
| Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
| NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
| Site of Metastasis | ||
| Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
| Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
| Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
| Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
| Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
| Prior Tamoxifen Therapy | ||
| Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
| Advanced Disease, Outcome | ||
| CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
| SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
| Prior Chemotherapy | ||
| For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
| Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
| No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. Ratele obiective de răspuns observate în cele două brațe de tratament au arătat că AROMASIN nu a fost diferit de megestrolacetat. Ratele de răspuns pentru AROMASIN din cele două studii cu un singur braț au fost de 23,4% și 28,1%.
Tabelul 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
| Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
| Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
| Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
| 95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
| CR (%) | 2.2 | 1.2 |
| PR (%) | 12.8 | 11.2 |
| SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
| Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
| Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
| Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
| Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. = interval de încredere, MA = acetat de megestrol, AR = AROMASIN | ||
au existat prea puține decese care au avut loc între grupurile de tratament pentru a trage concluzii cu privire la diferențele generale de supraviețuire. Curba Kaplan-Meier pentru timpul până la progresia tumorii în studiul comparativ este prezentată în Figura 2.
Figura 2: Timp până la progresia tumorii în studiul comparativ al femeilor aflate în postmenopauză cu Cancer de sân avansat a căror boală a progresat după terapia cu Tamoxifen
