rezumat
tulburările peroxizomale sunt un grup de boli metabolice eterogene genetic legate de disfuncția peroxizomilor. Caracteristicile dismorfice, anomaliile neurologice și disfuncția hepatică pot prezenta semne de tulburări peroxisomale. Aici am prezentat trăsături faciale dismorfice și alte caracteristici clinice la doi pacienți cu mutație genetică PEX1. Perioadele de urmărire au fost de 3, 5 ani și 1 an la pacienți. Cazul a fost o fetiță de un an care a prezentat întârziere neurodezvoltării, hepatomegalie, pierderea auzului bilateral și probleme vizuale. Examenul oftalmologic a sugerat displazie septooptică. Imagistica prin rezonanță magnetică craniană (RMN) a arătat glioză nespecifică la substanța albă profundă subcorticală și periventriculară. Cazul a fost o fetiță de 2,5 ani trimisă pentru investigarea întârzierii dezvoltării globale și a enzimelor hepatice crescute. Rezultatele examenului oftalmologic au fost în concordanță cu nistagmusul bilateral și retinita pigmentară. RMN-ul cranian a fost normal. Caracteristicile faciale dismorfice, inclusiv rădăcina nazală largă, urechile joase, ochii înclinați în jos, sprâncenele înclinate în jos și pliurile epichantale au fost descoperiri frecvente la doi pacienți. Analiza genetică moleculară a indicat romanul homozigot IVS1-2a>mutația G în caz și homozigotul p.G843D (c.2528g>a) mutația în caz în gena PEX1. Constatările clinice și prognosticul de dezvoltare variază în mutația genei PEX1. Fenotipul asemănător Kabuki asociat cu patologia hepatică poate indica tulburări ale spectrului Zellweger (ZSD).
1. Introducere
tulburările peroxizomale sunt un grup de boli metabolice eterogene genetic legate de disfuncția peroxizomilor. Peroxizomii sunt implicați în principal în metabolismul lipidic. Ele sintetizează fosfolipidele eterice, numite plasmalogeni, și beta oxidează acizii grași cu lanț foarte lung. Ele sunt, de asemenea, implicate în oxidarea acidului fitanic, formarea acizilor biliari din mevalonat și catabolismul lizinei și glioxilatului . Caracteristicile dismorfice, anomaliile neurologice și disfuncția hepatică și gastrointestinală pot prezenta semne de tulburări peroxisomale. Caracteristicile dismorfice pot include dismorfism craniofacial, anomalii scheletice, membre proximale scurtate, stippling calcific al epifizelor și chisturi renale în diferite tulburări legate de disfuncția peroxisomală . Aici prezentăm trăsături faciale dismorfice și alte caracteristici clinice la doi pacienți cu mutație genetică pex1 (factorul 1 de biogeneză Peroxisomală).
2. Cazul I
fetița de un an a fost trimisă la centrul nostru cu întârziere neurodezvoltată, pierderea auzului bilateral și probleme vizuale. Părinții erau veri primari. Istoria perinatală a fost de neimaginat. La examenul fizic, parametrii de creștere au fost în limite normale. Avea pierderi de auz și folosea aparate auditive bilaterale. Ficatul a fost palpabil la 6 cm sub marginea costală dreaptă. Au fost observate trăsături faciale dismorfe, inclusiv sprâncene arcuite, rădăcină nazală largă, urechi joase, ochi înclinați în jos, pliuri epichantale, strabism și față miopatică. Rezultatele de laborator au evidențiat următoarele: ALT: 101 U/l (: 0-37) și AST: 53 U / l (: 0-41). Examenul oftalmologic a sugerat displazie septooptică. Discul Optic era palid, iar marginile discului optic erau neregulate [Figurile 1(a) și 1(b)]. Potențialele evocate vizual au arătat latență bilaterală alungită P100. Imagistica prin rezonanță magnetică craniană (RMN) a arătat glioză nespecifică la substanța albă profundă subcorticală și periventriculară (Figura 2). Marginea superioară a sella a arătat o convexitate ușor ascendentă.
(a)
(B)
(a)
(b)
analiza acizilor grași cu lanț foarte lung a evidențiat valori crescute ale C26:0, valori scăzute ale C24:0, valori scăzute ale C22:0, valori crescute ale raportului C26:0 / C22:0, niveluri ridicate ale acidului fitanic și ale acidului pristanic și a fost compatibilă cu spectrul Zellweger (Tabelul 1). Analiza genetică moleculară pentru genele PEX a indicat romanul homozigot IVS1-2a>mutația G în gena PEX1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
She is five years old now. She has delayed speech, cognitive delay, and prominent facial dysmorphic features (Figures 3(a) and 3(b)). She has no marked motor dysfunction.
(a)
(A)
(B)
3. Cazul II
fetița de 2,5 ani a fost trimisă la clinica noastră pentru investigarea întârzierii dezvoltării globale și a enzimelor hepatice crescute. S-a născut cu o naștere fără evenimente, la termen. Părinții ei erau veri primari. Hepatomegalie ușoară și enzime hepatice crescute au fost detectate pentru prima dată întâmplător când avea 3 luni. Putea să meargă la 19 luni și vorbea cu câteva cuvinte unice la 2,5 ani. La examenul fizic, parametrii de creștere au fost în limite normale. Ficatul a fost palpabil la 3 cm sub marginea costală dreaptă. Avea nistagmus bilateral. Trăsăturile faciale dismorfice au fost determinate similar cu cel definit în cazul I, inclusiv sprâncenele arcuite, rădăcina nazală largă, urechile joase, ochii înclinați în jos, pliurile epichantale, strabismul și fața miopatică (figurile 4(a) și 4(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 U/L (4-22), APTT: 34,1 sec (19,7–27,6), PT: 14,7 sec (9,4–13,7) și INR: 1,26 (0,82–1,20).
rezultatele examenului oftalmologic au fost în concordanță cu nistagmusul bilateral și retinita pigmentară. Potențialele evocate vizual au arătat latență bilaterală alungită P100. Evaluarea auditivă a fost normală. Ecocardiografia a fost normală, cu excepția canalului arterial subțire. Ecografia abdominală a arătat hepatomegalie ușoară și ecogenitate parenchimatoasă hepatică crescută. Sonografia Doppler a sistemului venos portal a fost normală. RMN-ul cranian și difuzia ponderată au fost normale.
analiza acizilor grași cu lanț foarte lung a evidențiat niveluri ridicate de C26:0, C24:0 normale, C22:0 scăzute, raport crescut de C26:0 / C22:0, niveluri ridicate de acid fitanic și acid pristanic și a fost compatibil cu spectrul Zellweger (Tabelul 1). Analiza genetică moleculară pentru genele PEX a indicat mutația homozigotă p. G843D (c.2528g>A) în gena PEX1.
are 3,5 ani acum. Are o întârziere cognitivă moderată și o întârziere ușoară a motorului. Ea poate vorbi în continuare cu cuvinte unice și poate urca scările ținând. Avea nevoie de transfuzii de eritrocite de două ori, în ciuda tratamentului cu fier în perioada de urmărire. La ultima admitere, nivelul hemoglobinei a scăzut la 5 g / dL; anemia a fost în concordanță cu deficiența de fier. Leucocitele și numărul de trombocite au fost normale.
4. Discuție
tulburările peroxizomale sunt un grup eterogen de tulburări metabolice care duc la afectarea funcțiilor peroxizomului. Anomaliile neurologice, hepatice și gastro-intestinale sunt constatări clinice frecvente în diferite anomalii genetice asociate cu disfuncții peroxisomale. Caracteristicile dismorfice pot avea, de asemenea, semne proeminente. Tulburările peroxizomale sunt împărțite în două categorii majore, inclusiv tulburări de biogeneză peroxizomală și deficiență a unei singure enzime peroxizomale. Biogeneza peroxizomilor implică formarea membranelor peroxisomale, importul de membrană peroxisomală și proteine matriciale, creșterea, diviziunea și proliferarea peroxisomală . Tulburările de biogeneză peroxizomală (PBD) sunt împărțite în două grupuri, inclusiv tulburarea spectrului Zellweger (ZSD) și chondrodysplasia rhizomelică punctata tip 1. Mutațiile în douăsprezece gene PEX diferite care codifică peroxinele sunt responsabile pentru PBD. Mutațiile genei PEX1 sunt cea mai frecventă cauză a PBD . Aici am prezentat trăsături faciale dismorfice și alte caracteristici clinice la doi pacienți cu mutație genetică PEX1.
gena PEX1 codifică un membru al familiei ATPase AAA, un grup mare de Atpaze asociate cu diverse activități celulare. Locația citogenetică este pe cromozomul 7q21-q22. Această proteină este citoplasmatică, dar este adesea ancorată la o membrană peroxizomală unde formează un complex heteromeric și joacă un rol în importul proteinelor în peroxizomi și biogeneza peroxizomilor. Mutațiile acestei gene au fost asociate cu tulburări peroxisomale din grupul de completare 1, cum ar fi adrenoleucodistrofia neonatală (NALD), boala Refsum infantilă (IRD), sindromul clasic Zellweger (ZWS) și ZSD . Există suprapuneri clinice, biochimice și genetice între cele trei fenotipuri, cunoscute și sub numele de ZSD. Distincțiile clinice dintre fenotipuri nu sunt definite brusc .
spectrul clinic larg al deficiențelor PBD, ale enzimei unice și ale transportorului poate fi legat de activitatea reziduală a proteinei afectate, de fondul genetic sau de factorii de mediu . Caracteristicile dismorfice, anomaliile neurologice, anomaliile oculare, bolile hepatice, defectele renale și stipplingul calcific patelar sunt constatările caracteristice clinice ale pacienților cu ZWS clasice. Supraviețuirea este de obicei mai mică de un an. Pacienții cu nald și IRD atipice pot avea caracteristici clinice similare, dar supraviețuirea este mai lungă . Recent Braverman și colab. recomandat înlocuirea acestor nume cu clasificarea generală a tulburărilor de biogeneză peroxizomală în ZSD . Majoritatea copiilor cu NALD mor înainte de vârsta de trei până la cinci ani. IRD este mai puțin severă decât ZWS sau NALD, cei mai afectați indivizi pot merge ca la pacienții noștri și mulți supraviețuiesc în adolescență. Unii pacienți cu tulburări de biogeneză peroxizomală supraviețuiesc până la vârsta adultă. În special mutația p.g843d identificată la pacientul nostru (caz ) a fost raportată în acest grup .
alela PEX1 G843D detectată la pacientul nostru (cazul ) a fost asociată cu capătul mai puțin sever al continuumului fenotipic al PBD, iar importul de proteine din matricea peroxisomală a fost raportat a fi mai aproape de normal . Sondaj-et al. a delimitat istoricul natural al 31 de pacienți cu BPB prin investigații clinice și biochimice sistematice. Au exclus ZS clasic și au inclus toți pacienții cu o tulburare peroxisomală generalizată confirmată biochimic peste 1 an. La nivel molecular, 21 de pacienți au avut mutații în gena PEX1. Cele mai frecvente două mutații PEX1 au fost g843d (c.2528g>a) missense și mutația c.2097inst frameshift. Au fost comparați pacienții cu genotipurile G843D/G843D sau g843d/c.2097inst. Pacienții homozigoți pentru G843D au avut, în general, un rezultat de dezvoltare mai bun. Cu toate acestea, ei au subliniat că alături de genotipul PEX1 alți factori determină fenotipul final . În cazul nostru de studiu care transporta această mutație ușoară a avut simptome hepatice de la vârsta de 3 luni, întârziere cognitivă moderată și întârziere motorie ușoară la 3,5 ani și caracteristici dismorfice. Nu avea deficiențe de auz, dar descoperiri oftalmologice, inclusiv nistagmus și retinită pigmentară. Anemia severă persistentă cu deficit de fier a fost una dintre constatările izbitoare la acest pacient.
homozigot IVS1-2a>mutația G în gena PEX1 detectată în cazul în care a fost nouă. Fenotipul ei a fost, de asemenea, în ZSD în concordanță cu IRD sau tulburări de biogeneză peroxizomală care au supraviețuit până la vârsta adultă. A avut pierderi bilaterale de auz, vorbire întârziată, întârziere cognitivă și trăsături dismorfice faciale proeminente. Nu avea nicio disfuncție motorie marcată. Displazia septooptică a fost o constatare clinică interesantă la acest pacient.
deși cel mai adesea pacienții cu IRD nu au dismorfie facială evidentă; PBD poate fi confundată cu alte afecțiuni datorate caracteristicilor dismorfice, problemelor neurologice și tulburărilor de vedere și auz. Caracteristicile dismorfice, inclusiv fontanelele mari, fruntea înaltă, pliurile epichantale și urechile anormale, pot fi confundate cu tulburări cromozomiale, cum ar fi faciile asemănătoare sindromului Down . Ezgu și colab. a raportat un caz cu debut tardiv sindromul Zellweger care a avut unele constatări fenotipice care sunt observate și în sindromul Kabuki. Sprâncenele arcuite, urechile mari protuberante, sclerele albastre, strabismul, pliurile epichantale, septul nazal scurt, miopatia, clinodactilia degetelor a cincea și tampoanele persistente ale degetelor fetale au fost trăsături dismorfice pe care le-au raportat la pacientul lor. Ei au concluzionat că sindromul Zellweger ar trebui inclus în diagnosticul diferențial al pacienților cu fenotip asemănător Kabuki și au subliniat funcțiile hepatice anormale . Ambii pacienți au avut rezultate faciale similare cu cele raportate de Ezgu și colab. Caracteristicile faciale dismorfice asemănătoare Kabuki pot fi considerate ca o constatare clinică a PBD.
distrofia retinei și anomaliile nervului optic sunt frecvente în PBD-ZSD și pot duce la o altă pierdere a vederii . La pacienții noștri anomalii ale nervului optic au fost semn proeminent , dar în cazul în care, retinita pigmentară a fost detectat. Potențialele evocate vizual au fost alungite la ambii pacienți. Pierderea auzului este, de asemenea, o constatare frecventă la pacienții cu PBD-ZSD . Unul dintre pacienții noștri avea nevoie de aparate auditive bilaterale, dar evaluarea auzului a fost normală la celălalt pacient la 3,5 ani.
RMN-ul este normal la unii pacienți cu IRD; nu au fost descrise defecte de migrare în această formă cea mai puțin severă de ZSD . Cu toate acestea, leucoencefalopatia progresivă poate să apară după constatări neurologice stabile . Corpus callosum, zonele care înconjoară ventriculele laterale, capsulele interne, materia albă peridentată, trunchiul cerebral și materia albă centrală a emisferelor cerebeloase pot fi zone implicate. La pacienții noștri, RMN-ul cranian a arătat glioză nespecifică la substanța albă profundă subcorticală și periventriculară în caz, iar imagistica craniană a fost normală în caz . Cursul clinic este variabil în PBD . Dezvoltarea cognitivă și motorie variază între handicapul sever și tulburarea moderată de învățare, cu surditate și tulburări vizuale legate de retinopatie. Ambii pacienți au avut o întârziere cognitivă ușoară până la moderată asociată cu probleme vizuale și tulburări de auz la unul dintre pacienții noștri.
În concluzie, constatările clinice, constatările imagistice craniene și prognosticul de dezvoltare sunt variabile în mutația genei PEX1. Neuroimagistica nu este întotdeauna corelată cu rezultatul neurologic. Fenotipul asemănător Kabuki asociat cu patologia hepatică poate indica PBD-ZSD.
consimțământ
consimțământul informat a fost obținut de la pacienți.
interesele concurente
autorul Mehmet Gunduz și Ozlem Unal declară că nu au niciun conflict de interese.