rezumat

în calitate de clinicieni, ne confruntăm frecvent cu lucrări care afirmă că ceva este ‘non-inferior’ la altceva. Prin definiție, un studiu de non-inferioritate urmărește să demonstreze că produsul testat nu este mai rău decât comparatorul cu mai mult de o cantitate mică prestabilită. Această sumă este cunoscută sub numele de marja de non-inferioritate sau delta. Clinicienii trebuie să știe cine a ales marja și de ce. Numai atunci când avantajele tratamentului de studiu depășesc în mod clar cantitatea de agravare care este implicită în conceptul de non-inferioritate și delta putem recomanda pacienților noștri acest nou tratament non-inferior (sau, mai degrabă, doar puțin mai rău).

2010 S. Karger AG, Basel

Introducere

ați cumpăra o mașină care este cu siguranță mai puțin bună din punct de vedere al siguranței și durabilității decât modelul pe care v-ați propus să îl cumpărați, doar pentru că primul vehicul este puțin mai ieftin? Răspunsul la această întrebare depinde în mod evident de gradul ambelor diferențe. Dacă siguranța este cu doar 0,05% inferioară și costul este cu 20% mai mic, eu – și, mă aștept, majoritatea dintre voi – aș spune probabil ‘da OK’, dar dacă procentele ar fi inversate, cu toții am spune ‘Nu mulțumesc’. Acest exemplu descrie, credeți sau nu, problema studiilor de non-inferioritate, din punctul de vedere (desigur) simplu și practic al clinicienilor și – mai important – al pacienților noștri.

ne confruntăm frecvent cu documente și protocoale care afirmă că ceva este sau ar trebui să fie ‘non-inferior’ față de altceva. Este doar chestii statistice de care nu trebuie să ne pese atât de mult sau este o modalitate utilă de a compara tratamentele care ne pot afecta practica clinică? Cu alte cuvinte, ar trebui să citim cu atenție partea metodologică a lucrării sau a protocolului pentru a înțelege ce înseamnă ‘non-inferior’ în fiecare caz în parte sau ar trebui să acceptăm pur și simplu faptul (sau ipoteza) că noul tratament este sau ar putea să nu fie prea rău decât cel vechi?

prin definiție, un studiu de non-inferioritate își propune să demonstreze că produsul testat nu este mai rău decât comparatorul cu mai mult de o cantitate mică prestabilită. Această sumă este cunoscută sub numele de marja de non-inferioritate sau delta. Dacă vrem să arătăm non-inferioritate, trebuie să specificăm o marjă de non-inferioritate în protocolul studiului. După finalizarea studiului, intervalul de încredere mai mic de 95% al diferenței dintre tratamentul de testare și comparator nu trebuie să depășească limita delta; adică, vrem să fim 95% siguri că tratamentul de testare nu este mai rău decât comparatorul cu mai mult decât delta, pe care l-am acceptat din motive clinice. Motivele pentru a accepta delta pot fi mai puțină toxicitate, ușurință în administrare și/sau costuri mai mici.

există două întrebări importante pe această temă: cine alege marja? Și de ce nu am efectua un adevărat studiu de superioritate, inclusiv avantajele presupuse într-un rezultat cumulativ? Această a doua întrebare a fost discutată în profunzime într-o lucrare recentă a lui Garattini și Bertel , în care autorii concluzionează că, de obicei, dacă nu întotdeauna, studiile de non-inferioritate nu pun nicio întrebare clinică relevantă, ci doar asigură un loc pe piață pentru noul medicament sau dispozitiv. Oricât de mică este o creștere a riscului relativ, acest lucru implică inevitabil un exces absolut de evenimente adverse în populație, ceea ce este lipsit de etică. De fapt , după cum se menționează în documentul EMEA din 2005, atunci când tratamentul în cauză este utilizat pentru prevenirea decesului, poate fi foarte dificil să se justifice o marjă de non-inferioritate de orice dimensiune, deoarece discutarea numărului de decese suplimentare care sunt acceptabile este foarte dificilă din punct de vedere etic. Îmi imaginez că ar fi greu să găsești un pacient care, dacă este informat corect, ar da consimțământul pentru a fi tratat cu un medicament care, deși mai ușor de luat, poate prezenta un risc mai mare de deces, chiar dacă riscul este cu doar 1% mai mare.

oricum, în scenariul clinic, ne confruntăm frecvent cu situații în care un fel de non-inferioritate ar putea fi acceptată. Doar să presupunem că aveți o nouă formulare de acid acetilsalicilic care elimină aproape complet efectele secundare gastrice. Evident, dacă am arăta că nu este inferior acidului acetilsalicilic tradițional în ceea ce privește prevenirea accidentelor vasculare cerebrale, a infarctelor miocardice și a deceselor, atunci l-am putea oferi pacienților noștri, care ar primi un avantaj important din această cunoaștere.

deci problema nu este filosofia studiilor de non-inferioritate în sine, ci cine alege de fapt limita de non-inferioritate și de ce. În exemplul de mai sus, următoarele ar putea fi o linie rezonabilă de gândire: deoarece efectul pozitiv al medicamentului vechi este de 20%, dar riscul este de 5%, pot accepta noul medicament (despre care știu deja că are un risc de 2,5%) dacă nu este mai mult de 2% Mai puțin eficient. Acest tip de calcul de bun simț nu are nimic de-a face cu determinarea complexă (și uneori greu de înțeles) a mărimii eșantionului scrisă în multe protocoale de non-inferioritate conduse comercial.

Un alt punct care trebuie precizat în mod clar este că noul tratament trebuie să fie superior placebo. De obicei, putem deduce acest lucru analizând studiile anterioare pe această temă. Cu toate acestea, delta ar trebui să fie suficient de mică pentru a exclude în mod clar un efect ‘nu superior’ față de placebo. De exemplu, dacă știm din studiile anterioare că medicamentul a poate fi cu 5-10% superior placebo, atunci când dorim să comparăm medicamentul B cu A într-un studiu de non-inferioritate, trebuie să alegem un delta al cărui interval de încredere mai mic este mai mare de 5% (adică noul medicament poate fi dovedit a fi superior placebo). După cum poate vedea toată lumea, aceasta nu este doar o simplă problemă statistică, ci una importantă din punct de vedere clinic, iar noi, clinicienii, trebuie să fim implicați în discuția și decizia cu privire la alegerea delta .

când ne confruntăm cu studii de non-inferioritate, noi, clinicienii, trebuie să ținem cont și de faptul că aceste studii au unele slăbiciuni inerente care, de obicei, nu sunt prezente în studiile de superioritate. De exemplu, simplul fapt că scopul studiului nu este de a arăta o diferență importantă între cele două tratamente înseamnă că o rată moderat mare de întrerupere a tratamentului cu medicamentul studiat poate ascunde adevăratul efect al tratamentului, facilitând constatarea că nu există nicio diferență. Din același motiv, analiza obișnuită a intenției de a trata poate influența rezultatul în favoarea non-inferiorității și, de obicei, în acest tip de studiu sunt solicitate atât analizele intenției de a trata, cât și pe protocol și, evident, rezultatele trebuie să meargă în aceeași direcție în ambele brațe. Există și alte probleme statistice (adică calculul mărimii eșantionului), pe care nu le voi discuta în detaliu aici.

principala problemă cu studiile de non-inferioritate este întotdeauna cum să specificați o marjă de non-inferioritate adecvată. Astfel, atunci când citim lucrări sau protocoale bazate pe non-inferioritate, întrebarea corectă pe care trebuie să o punem este ‘cât de mult este mai rău? Aceasta ar trebui urmată imediat de o altă întrebare: sunt pacienții mei dornici să li se ofere un tratament mai puțin eficient dacă are un avantaj diferit și clar? Dacă răspunsul la prima întrebare este o cifră foarte mică, iar răspunsul la a doua întrebare este cu siguranță da, atunci aș recomanda pacienților mei acest tratament nou, non-inferior (sau, mai degrabă, puțin mai rău). Ai vrea?