rezumat
calcificările aortice abdominale (AACs) se corelează puternic cu calcificările arterei coronare și pot fi predictori ai mortalității cardiovasculare. Am investigat dacă dimensiunea, forma și distribuția AAC-urilor sunt legate de mortalitate și cum funcționează astfel de markeri prognostici în comparație cu markerul AC24 de ultimă generație introdus de Kauppila. Metode. Pentru 308 femei aflate în postmenopauză, am cuantificat numărul de AAC și procentul de aortă abdominală pe care leziunile l-au ocupat în ceea ce privește aria lor, suprafața plăcii simulate, grosimea, acoperirea peretelui și lungimea. Am analizat reproductibilitatea inter-/intraobserver și capacitatea predictivă a mortalității după 8-9 ani prin regresia Cox care a condus la ratele de risc (HRs). Rezultate. Coeficientul de variație a fost sub 25% pentru toți markerii. Cei mai puternici predictori individuali au fost numărul de calcificări () și procentul de suprafață simulat () al unei plăci calcificate și, spre deosebire de AC24 (), au permis predicția mortalității și după ajustarea pentru factorii de risc tradiționali. Într-un model combinat de regresie Cox, cei mai puternici predictori complementari au fost numărul de calcificări () și procentul de suprafață (). Concluzie. Markerii morfometrici ai AAC cuantificați din radiografii pot fi un instrument util pentru screeningul și monitorizarea riscului de mortalitate BCV.
1. Introducere
bolile cardiovasculare (BCV) sunt cauza predominantă a decesului în Europa și Statele Unite . Acest lucru se întâmplă în ciuda acceptării generale a faptului că un stil de viață sănătos și gestionarea factorilor de risc pot împiedica dezvoltarea BCV . Mai mult, două treimi dintre femeile care mor brusc din cauza BCV nu au simptome recunoscute anterior . Astfel, este esențial să se găsească indicatori eficienți și larg aplicabili ai riscului cardiovascular care pot determina intervenția în timp util.
modalitățile actuale neinvazive pentru ateroscleroza imagistică sunt radiografiile, ultrasunetele, tomografia computerizată (CT) și imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) . Ecografia este utilizată pentru a vizualiza grosimea carotidei intima-media (IMT), deoarece IMT carotidă s-a dovedit a fi asociată cu ateroscleroza și este astfel un marker pentru BCV. Multislice CT este capabil să cuantifice gradul de calcificare a arterei coronare (CAC) cu o bună reproductibilitate , care oferă o măsură puternică a riscului cardiovascular independent și potențial mai puternic decât factorii de risc tradiționali, cum ar fi fumatul . Cu toate acestea, datorită expunerii relativ mari la radiațiile ionizante, utilizarea dozei clinice CT nu este recomandabilă în screeningul pe scară largă, ci doar pentru a ajuta tratamentul intervențional al pacienților cu risc intermediar . CT cu doze mici, dimpotrivă , ar putea fi utilizat pentru a evalua calcificările coronariene în scopuri de screening și numai costul său este un factor limitativ. RMN este o modalitate neinvazivă de evaluare a aterosclerozei în diferite paturi vasculare. Cu toate acestea, măsurătorile RMN sunt contestate de dimensiunea arterelor mai mici și, în special, evaluarea arterelor coronare este dificilă din cauza Artefactelor de mișcare cardiacă și respiratorie. În plus, de asemenea, RMN trebuie să-și dovedească rentabilitatea în scopuri de screening.o alternativă la examinarea arterelor coronare pentru calcifiere este evaluarea aortei abdominale, deoarece este contrară arterelor coronare accesibile prin radiografii. Calcificările aortice abdominale (AACs) sunt predictori puternici ai morbidității și mortalității cardiovasculare , se corelează puternic cu calcificările arterei coronare și, prin urmare, pot prezice riscul de probleme ale arterei coronare . Metodologia de ultimă generație pentru estimarea riscului de BCV din radiografiile aortice lombare este scorul de calcifiere aortică abdominală (AC24) propus de grupul de studiu Framingham . Un mare avantaj este că un astfel de scor AAC poate, de exemplu, în cazul femeilor aflate în postmenopauză, să fie efectuat fără expunere sau costuri suplimentare la radiații ionizante, deoarece aceste imagini sunt ușor disponibile în urma screeningului pentru osteoporoză .
am investigat dacă aspectele morfometrice ale informațiilor care pot fi puse la dispoziție de la CT, RMN sau ultrasunete așa cum este descris mai sus ar putea fi obținute și din markeri noi ai AAC cuantificați din radiografii simple. Datorită gradării semicantitative a scorului AC24, acești markeri ar putea fi mai sensibili—în special în ceea ce privește investigarea semnificației potențiale a calcificărilor mai mici. Pentru aceasta, am conturat limitele depunerilor calcificate în regiunea aortică lombară și am cuantificat numărul de depuneri calcificate, precum și procentul aortei abdominale acoperite de calcificări în ceea ce privește aria, suprafața plăcii simulate, grosimea, acoperirea peretelui și lungimea. Acești markeri potențiali ai AAC au fost evaluați pentru precizie și capacitatea lor de a prezice mortalitatea legată de BCV.
2. Materiale și metode
2.1. Populația studiului
308 femei au fost selectate dintre cele care au luat parte la studiul PERF multicentric care au fost examinate radiologic în 1992 și examinate din nou în 2001 în studiul EPI de urmărire . I-am ales pe cei al căror interval între prima și a doua vizită clinică a fost de 8-9 ani, cu statut cunoscut de viață/mortalitate, care erau în postmenopauză și a căror aortă lombară era vizibilă pe o singură radiografie la momentul inițial și la urmărire. Informațiile despre starea mortalității au fost obținute prin registrul Central al Ministerului Sănătății danez, iar cauzele de deces au fost grupate în trei grupe: BCV, cancer și alte cauze. Studiile au fost aprobate de comitetul local de etică, iar pacienții au semnat formulare de consimțământ informat.
2.2. Măsurători metabolice și fizice
la momentul inițial, au fost colectate informații demografice și parametri de risc BCV, cum ar fi vârsta, greutatea, înălțimea, indicele de masă corporală (IMC), circumferințele taliei și șoldului, tensiunea arterială sistolică și diastolică (BP), hipertensiunea arterială tratată, diabetul tratat, fumatul, consumul regulat de alcool și cafea zilnic și activitatea săptămânală de fitness. Folosind un analizor de sânge (Cobas Mira Plus, Roche Diagnostics Systems, Hoffman-La Roche, Basel, Elveția), s-au obținut măsurători ale glicemiei și profilului lipidic (colesterol total, trigliceride, LDL-colesterol (LDL-C), HDL-colesterol (HDL-C) și apolipoproteină (ApoA și ApoB)).
pe baza acestor măsurători, s-au calculat markerii de risc compoziți, evaluarea riscului coronarian sistemic (scor) și scorul Framingham. Scorul este o combinație între vârstă, starea fumatului, nivelurile colesterolului total și tensiunea arterială sistolică, în timp ce scorul Framingham este format din aceleași variabile plus HDL-C și starea tratamentului hipertensiunii.
2.3. Analiza radiografică
imaginile cu raze X laterale ale aortei lombare (L1-L4) au fost achiziționate pe film în 1992 și , respectiv, 2001 și digitalizate în 2007/2008 folosind un scaner Dozimetryproadvantage (Vidar, Herndon, SUA), oferind o rezoluție a imaginii de pixeli pe o scară gri de 12 biți cu o dimensiune a pixelilor . Trei radiologi instruiți, fără cunoașterea prealabilă a condițiilor pacienților, au adnotat manual colțurile și punctele medii ale vertebrelor (L1-L4), pereții aortei abdominale corespunzători și calcificările lor în imaginile digitalizate manual. Cei trei radiologi au avut zece, opt și cinci ani de experiență. Ei au folosit unități de citire radiologică (Sectra, link Inktiptping, Suedia) și software de adnotare implementat special pentru această sarcină în Matlab (the MathWorks, Natick, SUA), care le-a permis să schimbe luminozitatea și contrastul, să mărească și să micșoreze și să editeze contururi, așa cum se vede în Figura 1.
AC24 a fost construit prin proiectarea AACs la peretele aortei corespunzătoare. Apoi, secțiunile aortice adiacente fiecărei vertebre L1-L4 au fost clasificate în funcție de gradul de ocupare a leziunii: 0 pentru no AAC, 1 Pentru AACs ocupând mai puțin de 1/3 din peretele pe care au fost proiectate, 2 Pentru AACS ocupând mai mult de 1/3, dar mai puțin de 2/3 în proiecție și 3 pentru o ocupație de 2/3 sau mai mult a peretelui. Un exemplu de scor AC24 poate fi văzut în Figura 2. În plus față de scorurile AC24 furnizate de radiologi, contururile calcificărilor au fost utilizate într-un calcul alternativ bazat pe computer al AC24.
pentru toate imaginile cu calcificări, adnotările au fost efectuate de unul dintre cei trei radiologi diferiți. Pentru un subset de 8 imagini, adnotările efectuate de doi radiologi au fost făcute de două ori pentru a evalua precizia inter – și intraobserver. Reoutlining a fost efectuat orbit la contururile anterioare și separat de aproximativ șase până la opt săptămâni.
2.4. Markerii AAC
markerii AAC propuși au fost calculați automat din contururile asistate de Computer ale radiologului depozitelor calcificate din radiografii.(i) procentul de suprafață: procentul zonei aortei lombare adiacente L1-L4 ocupată de AACs.(ii) procentul zonei simulate: am încercat să estimăm dimensiunea inflamației aterosclerotice subiacente din zona și forma AACs observate, deoarece analiza cu raze X poate vizualiza doar miezul calcificat al AACs. Extinderea inflamației aterosclerotice a fost simulată printr-o dilatare morfologică cu un element de structurare circulară de rază 200 pixeli (aproximativ 8,9 mm). Dimensiunea elementului de structurare a fost derivată printr-un studiu de parametri pe un subset de date și s-a confirmat că este sensibil din punct de vedere biologic prin compararea cu observațiile histologice și de analiză a imaginii care au estimat dimensiunea inflamației aterosclerotice din jurul plăcii calcificate între 3 mm și 5-10 mm . O ilustrare a acestei simulări computerizate a zonei complete a plăcii este prezentată în Figura 3. Procentul zonei simulate este procentul aortei lombare acoperite de plăcile simulate, incluzând atât miezul calcificat, cât și zona inflamată simulată.
(iii) procentul de grosime: Grosimea medie a AACs de-a lungul peretelui aortei în raport cu lățimea aortei.(iv) procentul de perete: procentul peretelui aortei lombare anterioare și posterioare acoperit de AACs.(v) procentul de lungime: fracția din lungimea aortei în care AAC-urile erau prezente în orice poziție (anterioară, posterioară sau internă).(vi) numărul de depozite calcificate: numărul de AAC-uri distincte vizibile între L1 și L4 în fiecare radiografie.
am examinat gradul în care acești markeri ar putea fi stabiliți în mod fiabil pe baza adnotărilor manuale ale imaginilor cu raze X și am evaluat asocierea lor cu mortalitatea, de asemenea, atunci când sunt ajustați pentru markeri metabolici sau fizici.
2.5. Analiza statistică
coeficientul de concordanță al lui Kendall a fost utilizat pentru a evalua nivelul de acord între scorurile AC24 ale imaginilor calcificate realizate de radiologi direct pe razele X originale și scorurile AC24 de către computer, pe baza contururilor de adnotare ale radiologului.
pentru a măsura variabilitatea inter – și intraobserver a adnotărilor manuale ale radiologilor pe cele 8 imagini alocate special în acest scop, am utilizat indicele Jaccard () . Am calculat raportul dintre aria identificată ca fiind calcificată în două contururi, împărțit la aria identificată ca fiind calcificată în cel puțin un contur: unde și sunt adnotări binare. Indicele Jaccard variază de la 0 pentru nici un acord la 1 Pentru acordul complet. De obicei, Cohen ar fi folosit pentru a măsura acordul inter-evaluator pentru elemente categorice, cum ar fi pixelii. Cu toate acestea, statisticile vor fi dominate de clasa foarte mare de pixeli necalcificați, iar scorurile individuale ale pixelilor nu pot fi considerate independente statistic.
variabilitatea inter – și intraobserver a markerilor AAC calculați din contururile radiologului a fost analizată pe cele 8 imagini prin coeficienții medii de variație (CV).
puterea predictivă a mortalității în ceea ce privește rata de risc pe variația deviației standard (RR) a scorurilor AAC individuale a fost analizată prin regresia Cox , unde timpul decesului a fost variabila rezultatului și supraviețuitorii au fost cenzurați corect. Această analiză a fost efectuată pe markeri neajustați, precum și pe markeri ajustați cu trei seturi diferite de variabile biologice: (a) un model care constă în vârstă, statutul de fumat și nivelurile de trigliceride, (b) scorul și (c) scorurile Framingham. Am ajustat prin combinarea variabilelor biologice ale fiecărui set într-o nouă variabilă printr-o cântărire liniară cu greutățile lor derivate printr-o regresie Cox. Această nouă variabilă a fost apoi inclusă într-un alt model de regresie Cox pentru markerul imagistic pe care am vrut să-l ajustăm. Greutatea rezultată pentru markerul imagistic determină puterea prognostică ajustată biologic.
pentru a analiza complementaritatea markerilor AAC, a fost construit un model de regresie Cox de ștergere în trepte înapoi cu toți markerii aac. Markerii cel mai puțin semnificativi au fost șterși succesiv până când au rămas doar markeri cu valori semnificative (). În acest fel, au fost identificați markeri unici care s-au completat reciproc și au oferit informații suplimentare.
3. Rezultate
datele au constat din imagini de bază luate în 1992 de la 308 subiecți. Dintre aceștia, 121 de subiecți nu au avut calcificări la momentul inițial sau urmărire. Din restul de 187 de subiecți, 52 au murit înainte de urmărire din cauza cancerului (), BCV () sau a altor cauze (), iar 135 de subiecți supraviețuitori au avut grade diferite de calcificare aortică abdominală la momentul inițial sau de urmărire. O prezentare schematică a populației studiate este prezentată în Figura 4, în timp ce o prezentare generală a măsurătorilor fizice și metabolice este prezentată în tabelul 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A schematic overview of the study population.
radiologul și scorurile AC24 bazate pe computer pentru cele 135 de imagini calcificate au fost în acord excelent (Kendall , ).
pe setul de 8 imagini cu patru adnotări fiecare, indicele mediu Jaccard între contururile AAC ale radiologilor a fost (0,24–0,79) pentru variația intraobserver și (0,29–0,73) pentru variația interobserver, pentru un exemplu, vezi Figura 5. Cei doi radiologi au avut o variabilitate intraobserver de (0,24–0,65) și (0,38-0,79), respectiv. Valorile CV pentru precizia markerului AAC pe același set de 8 imagini au fost cuprinse între 12.5% and 24.9% (Table 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
An X-ray of a participant in the EPI followup population. (a): an annotation by a radiologist. (b): a second annotation by the same radiologist. (c): an annotation done by another radiologist.
Valorile medii și abaterile standard respective ale fiecăruia dintre markerii AAC pot fi găsite în tabelul 3. A existat o diferență clară între mijloacele din grupurile CVD-deces și cancer-deces comparativ cu supraviețuitorii.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tabelul 4 arată că procentul zonei simulate și numărul de calcificări (NCD) au cea mai mare putere predictivă individuală (, și , ) pentru mortalitatea BCV. Rata lor de risc este cuprinsă între 2,0 și 2,96 și, respectiv, 1,76 și, respectiv, 2,44, pentru grupul CVD-deces și între 1,68 și 2,32 și 1,69 și, respectiv, 2,28, pentru grupul combinat CVD/cancer-deces. Toate ratele de pericol sunt semnificativ diferite de unity () atât înainte, cât și după ajustarea pentru trei modele biologice diferite. Puterea predictivă individuală neajustată a AC24 este mai mică (,). După ajustarea pentru cele trei modele biologice diferite, semnificația ratelor de risc pentru AC24 este redusă și, în unele cazuri, eliminată, ceea ce duce la un raport de risc între 0 și 1,66 pentru grupul cu BCV-deces și între 1,29 și 1,64 pentru grupul cu BCV/cancer-deces.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
rezultatele puterii predictive combinate a celor șapte markeri imagistici pot fi văzute pentru grupul BCV și BCV / cancer în tabelul 5. La combinarea markerilor într-un model de regresie Cox, numai procentul de suprafață și NCD au rămas semnificative (, ).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discuție
am evaluat dacă punctajul manual al unui radiolog al AC24 s-a corelat cu un punctaj bazat pe computer al AC24 derivat dintr-un contur manual al radiologului calcificărilor pe o radiografie digitalizată. Coeficientul de concordanță al lui Kendall a arătat că cele două scoruri au fost în acord excelent. În continuare am evaluat variabilitatea inter – și intraobserver a adnotărilor manuale utilizând indicele Jaccard și coeficienții de variație a markerilor AAC, inclusiv AC24. Deși indicele Jaccard a arătat că variația depozitelor calcificate conturate a fost ridicată, coeficienții de variație pentru AC24 și ceilalți markeri AAC pe baza contururilor au fost relativ mici. Aceste rezultate au demonstrat că, deși conturarea plăcilor individuale este o sarcină dificilă, markerii rezultați pe baza adnotărilor au furnizat măsurători destul de precise.
în cursul studiului de 8-9 ani, 52 de persoane au murit, dintre care 20 au murit din cauze legate de BCV și 27 de cancer. Modelele de regresie Cox au arătat corelații similare cu BCV și mortalitatea BCV / cancer pentru diferiți markeri. Deoarece cancerul și BCV au mulți factori patogenetici care se suprapun, acest lucru nu este o surpriză. Procentul zonei simulate și numărul de depozite calcificate ar putea prezice individual BCV și BCV / moartea prin cancer și au conținut informații suplimentare pentru mortalitatea BCV chiar și după ajustări pentru vârstă, trigliceride și colesterol, precum și modelul SCORE și scorul Framingham. Prin urmare, în acest studiu post-hoc, au prezis mortalitatea BCV independent de factorii de risc tradiționali, spre deosebire de AC24. Un motiv pentru aceasta ar putea fi faptul că AC24 nu discriminează între severitatea și răspândirea calcificărilor individuale.
riscul de deces datorat infarctului miocardic (IM) poate fi legat de numărul de plăci active . În timpul dezvoltării plăcii, plăcile mai mici se dezvoltă în leziuni complicate mai mari, care fie se rup, fie devin plăci stabile . Plăcile mai mici încărcate cu lipide, cu o cifră de afaceri ridicată, au fost identificate ca fiind cele mai susceptibile de rupere și consecvente în MI . Astfel, un număr mare de calcificări mai mici pot indica un risc mai mare de rupere decât câteva calcificări mari, stabile, în aceeași zonă. Tehnicile de măsurare a diferitelor aspecte ale plăcilor, cum ar fi dimensiunea, distribuția și numărul, sunt parțial capturate de procentul de suprafață simulat și de numărul de depozite calcificate. Acest accent mai mare pe numărul de calcificări, mai degrabă decât sarcina totală a calciului, poate reflecta aspecte ale Vulnerabilității care ajută la îmbunătățirea predicției mortalității BCV, așa cum s-a observat în această lucrare.
modelul combinației de regresie Cox a arătat că, atunci când se combină toți markerii AAC într-un singur model și se șterg markerii care nu contribuie semnificativ la markerul combinat, au rămas doar procentul de suprafață și numărul de depozite calcificate. Acest lucru arată că acești doi markeri AAC oferă informații complementare și extrem de semnificative despre riscul de deces. Complementaritatea procentului de suprafață și a numărului de calcificări sugerează că dimensiunea și răspândirea calcificărilor joacă ambele roluri importante în ateroscleroză.
dimensiunea eșantionului este o limitare a studiului de față. Populația relativ mică, cu doar 20 de decese BCV, o reprezentare limitată a etniei și genului și un amestec de cauze de deces, poate limita generalizarea rezultatelor noastre. Prin urmare, constatările prezentate trebuie validate în studii mai ample, independente. O limitare a markerilor propuși ar putea fi costul adnotărilor manuale, dar s-au făcut eforturi pentru automatizarea adnotărilor depozitelor calcificate .
comparativ cu markerii BCV obținuți cu alte modalități imagistice, cum ar fi IMT carotidă sau CAC, un avantaj clar al utilizării radiografiilor standard este disponibilitatea studiilor de screening pentru osteoporoză de lungă durată . De exemplu, astfel de Date istorice au fost utilizate pentru a verifica markerii AAC dezvoltați și pot îmbunătăți înțelegerea factorilor de risc de deces BCV. Aplicabilitatea clinică a markerilor AAC poate fi crescută dacă aceleași radiografii sunt utilizate pentru screeningul osteoporozei și evaluarea riscului BCV.în timp ce AC24 captează informații esențiale despre AAC, rezultatele demonstrează că unii dintre acești markeri morfometrici noi ai AAC pot capta informații complementare. Prin urmare, markerii radiografici AAC propuși pot permite o mai bună depistare și monitorizare a riscului de mortalitate BCV.