rezumat
neuropeptidele conduc la o mare diversitate de acțiuni biologice și mediază multiple funcții de reglementare care implică toate sistemele de organe. Acestea modulează semnalizarea intercelulară în sistemele nervoase centrale și periferice, precum și vorbirea încrucișată între sistemele nervoase și endocrine. Într-adevăr, neuropeptidele pot funcționa ca hormoni peptidici care reglează homeostazia fiziologică (de ex., cogniția, tensiunea arterială, comportamentul de hrănire, echilibrul apei, metabolismul glucozei, durerea și răspunsul la stres), neuroprotecția și imunomodularea. Ne propunem aici să descriem progresele recente privind rolul exercitat de neuropeptide în controlul autofagiei și al mecanismelor sale moleculare, deoarece dovezile crescânde indică faptul că dereglarea procesului autofagic este legată de diferite afecțiuni patologice, inclusiv neurodegenerare, tulburări metabolice și cancer.
1. Neuropeptidele
peptidele secretoare sunt lanțuri scurte de aminoacizi legați împreună prin legături peptidice care funcționează în principal ca molecule de semnalizare la animale. În anii 1970, o peptidă endogenă a fost găsită în celulele nervoase și apoi a fost introdus termenul de neuropeptide . După mulți ani de cercetări intense, există un acord general că neuropeptidele sunt distribuite pe scară largă în sistemele nervoase centrale și periferice; acestea acționează în mod obișnuit ca semnale complementare neurotransmițătorilor „clasici” pentru a regla neurotransmisia, controlând astfel echilibrul dintre excitație și inhibiție . Neuropeptidele pot fi costate sau, alternativ, pot coexista cu alte molecule mesager, cum ar fi, de exemplu, cu unul sau chiar doi neurotransmițători clasici mici, în compartimente celulare diferite. Este o regulă generală că atunci când o peptidă și un transmițător clasic coexistă, prima mediază răspunsuri de lungă durată și ultimele evenimente sinaptice pe termen scurt în celulele țintă. Deoarece neuropeptidele sunt prezente în principal în neuroni și celule gliale, dar sunt, de asemenea, exprimate pe scară largă în celule și țesuturi/organe nonneurale, adică în sistemele endocrine și imune, funcțiile lor variază de la neuromodulatori, neurohormoni/hormoni și modulatori imunitari la factori de creștere . În acest scenariu, neuropeptidele pot acționa în discuțiile încrucișate între sistemele nervoase, endocrine și imune prin maniere neurocrine, paracrine, autocrine și endocrine, influențând astfel celulele postsinaptice și zonele țintă mari; de interes aceleași peptide pot participa la comunicațiile celulare prin diferite modalități. Din punct de vedere chimic, neuropeptidele au o structură tridimensională mai puțin complexă și sunt mai mici (3-100 reziduuri de aminoacizi lungi) decât proteinele normale, dar sunt mai mari decât neurotransmițătorii clasici. Mai mult de 100 de neuropeptide diferite sunt descrise în prezent în semnalizarea celulară (http://www.neuropeptides.nl).
aproape toți receptorii peptidergici aparțin superfamiliei receptorilor heterotrimerici cuplați cu proteina G (GPCR) care se caracterizează prin prezența a 7 domenii transmembranare; dar există câteva excepții, cum ar fi receptorul ionotropic pentru fmrfamidă și doi receptori de neurotensină . De interes, dovezile recente contestă principiul central conform căruia activitatea GPCR indusă de neuropeptide își are originea exclusiv la nivelul membranei celulare . În mod obișnuit, există mai multe subtipuri de receptori pentru un ligand peptidic dat și multe peptide care apar în mod natural prezintă un grad ridicat de promiscuitate în GPCR-uri .
2. Autofagia, o scurtă viziune
Autofagia este un proces de membrană conservat evolutiv implicat în înlocuirea componentelor celulare atât în condiții constitutive, cât și în condiții catabolice, prin care joacă roluri importante în funcțiile celulare, inclusiv dezvoltarea, inflamația, metabolismul și îmbătrânirea. Procesul autofagic acționează într-o manieră fiziologică pentru a degrada constituenții citoplasmatici, proteinele, agregatele proteice și organele întregi, care sunt înghițite de autofagozomi care apoi fuzionează cu lizozomi pentru a forma autolizozom pentru degradare . Cu toate acestea, rolul autofagiei se extinde dincolo de eliminarea/reciclarea generală a elementelor deteriorate la multe procese homeostatice și patologice specifice .
cea mai răspândită formă de autofagie este macroautofagia, denumită de obicei pur și simplu autofagie, care se caracterizează prin membrane care cresc treptat în dimensiune pentru a genera structuri cu membrană dublă (adică autofagozomi). Aceasta implică trei pași principali: inițierea, nucleația și expansiunea . Autofagozomii recunosc și sechestrează încărcătura celulară, adică organele, o mică parte din citosol sau agregate proteice, care a fost etichetată de adaptorii autofagiei . Încărcătura este apoi degradată de hidrolazele lizozomale. Recunoașterea celulară a încărcăturii poate depinde de ubiquitinare, deși încărcătura neubiquitinată este, de asemenea, curățată de autofagie . Calea de semnalizare moleculară care duce la autofagie este foarte complexă și reglementată de genele legate de autofagie (ATG), multe dintre ele fiind identificate pentru prima dată din drojdie, care sunt legate de formarea autofagozomilor. Complexele Atg sunt, de asemenea, controlate de mai multe căi de semnalizare care reglează autofagia pentru a regla ritmul formării autofagozomilor. Diferite recenzii recente au raportat pe larg descrierea detaliată a procesului autofagic și reglementarea acestuia .
pentru o interpretare adecvată a datelor, autofagia ar fi măsurată prin teste multiple și monitorizată dinamic în timp pentru a evalua dacă substraturile autofagice au atins lizozomul / vacuolul și dacă au fost sau nu degradate . De exemplu, gruparea proteinei 1 cu lanț ușor 3 (LC3) asociată microtubulilor, un omolog al proteinei de drojdie Atg8 și asocierea acesteia cu membranele autofagozomilor au fost stabilite ca semn util pentru monitorizarea autofagiei, deoarece LC3 prezent în membrana autofagozomului recunoaște receptorii/adaptorii autofagici ai încărcăturilor . În timpul autofagiei, forma citoplasmatică a LC3-I (18 kDa) este recrutată la fagofori unde LC3-II (16 kDa) este generată de proteoliză și lipidare la capătul C. Astfel, formarea LC3-II se corelează pozitiv cu numărul de autofagozomi . Cu toate acestea, lipidarea și gruparea LC3 pot fi rezultatul atât al inducției, cât și al suprimării maturării autolizozomale. În acest sens, un punct cheie în studiile de autofagie este că există o diferență între monitorizarea elementelor autofagice (numărul sau volumul autofagozomilor/autolizozomilor) și măsurarea fluxului autofagic în timpul procesului autofagic, cum ar fi, de exemplu, cantitatea și rata încărcăturii sechestrate și degradate .
la început autofagia a fost considerată un mecanism de degradare neselectiv, dar acum este clar că apar forme selective de autofagie . În funcție de tipul de celulă, inducerea sau suprimarea autofagiei poate exercita efecte protectoare, iar autofagia modificată este legată de mai multe patologii, inclusiv cancer, boli ale sistemului nervos, boli neurodegenerative, boli infecțioase și boli metabolice sau endocrine . De observat, autofagia este esențială pentru supraviețuirea celulelor neuronale, deoarece autofagia bazală poate preveni acumularea de proteine anormale care pot perturba funcția neuronală care duce la neurodegenerare . Autofagia este, de asemenea, importantă pentru a acomoda arhitectura complicată a neuronilor și starea lor nedividentă ; în cadrul sistemului endocrin autofagia joacă un rol critic în controlul nivelurilor hormonale intracelulare, vizând atât granulele secretoare, cât și organele producătoare de hormoni .
3. Sistemele neuropeptidergice în autofagie
am evidențiat aici descoperiri recente care oferă informații despre acțiunile neuropeptidice în reglarea autofagiei (Tabelul 1), cu accent pe caracteristicile lor de semnalizare și rolul fiziopatologic. Deoarece neuropeptidele sunt prezente în principal în sistemul nervos central, dar sunt, de asemenea, exprimate pe scară largă și active în celulele nonneurale și țesuturile/organele periferice, acțiunile lor au fost raportate într-un spectru larg de ținte. Acest lucru poate reprezenta, de asemenea, un factor de confuzie, deoarece neuropeptidelor le lipsește adesea specificitatea la nivel celular, deoarece semnalele lor au funcții multiple.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| unele cazuri s-a demonstrat clar că aceste efecte depind de modularea autofagiei indusă de neuropeptide. s-a emis ipoteza că autofagia are un efect protector asupra afectării celulelor vasculare și podocitare datorită Ang-II. evaluarea dinamicii autofagice necesită studii suplimentare. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.1. Polipeptida care activează adenilat ciclaza hipofizară
neuronii hipotalamici sunt cunoscuți pentru a sintetiza mai multe neuropeptide cu o varietate de funcții centrale și periferice . Dintre acestea, polipeptida care activează adenilat ciclaza hipofizară (PACAP) este un membru al familiei peptidelor/secretinei/glucagonului intestinal vasoactiv. În sistemul nervos PACAP acționează ca o peptidă multifuncțională care reglează neurotransmisia, secreția hormonală, supraviețuirea neuronală, neuroprotecția și răspunsurile neuroimune . Peptida este, de asemenea, o substanță puternică antiapoptotică, antiinflamatoare și vasodilatatoare.
s-a observat că PACAP are efecte protectoare la modelele animale ale bolii Parkinson (PD) , o tulburare cronică și progresivă care se caracterizează în principal prin pierderea selectivă a neuronilor dopaminergici în substanța nigra pars compacta, ceea ce duce la un deficit de dopamină în striatum. Creșterea dovezilor sugerează că dereglarea autofagiei are ca rezultat acumularea de proteine anormale și/sau organite deteriorate, care se observă frecvent în bolile neurodegenerative, inclusiv PD, deși dacă o astfel de dereglare a autofagiei este cauza sau consecința patologiei PD rămâne neclară . Nivelurile de LC3-II s-au dovedit a fi crescute în substanța nigra pars compacta și amigdala probelor de creier PD; în plus, proteinele lizozomale au fost reduse, sugerând astfel o legătură între un defect al autofagiei și PD . Numeroase studii efectuate atât pe modele animale in vitro, cât și in vivo au raportat că aplicarea activatorilor de autofagie scade neurodegenerarea dopaminergică, susținând efectele terapeutice potențiale ale modulatorilor de autofagie în PD, deși alte cercetări raportează, de asemenea, posibilul rol dăunător al autofagiei . De interes, inactivarea autofagiei prin ștergerea genei autofagiei Atg7 predispune animalele la patologia asemănătoare PD . În schimb, s-a demonstrat recent că reglarea în sus a Atg7 crește autofagia și este dăunătoare pentru supraviețuirea neuronilor dopaminergici . Produsele Atg7 sunt esențiale pentru activarea (lipidarea) LC3 . În modelele experimentale in vitro și in vivo ale PD și PACAP au prezentat nu numai proprietăți antiapoptotice , ci și antiautofagice, deoarece au scăzut formarea vacuolului autofagic și nivelurile lipidate de LC3 și expresia proteinei cargo autofagozomale p62, care servește ca o legătură între LC3 și substraturile ubiquitinate. PACAP a susținut , de asemenea, funcția mitocondrială corectă în neuronii care se angajează să moară, sugerând astfel rolul său protector în timpul mitofagiei aberante induse de PD.
3.2. Substanța P
substanța P (SP) aparține familiei tahikininelor, care include neuropeptide exprimate în celule neuronale și nonneuronale, precum și în țesuturi neinervate . Printre rolurile sale multiple, SP a fost recent asociat cu creșterea autofagiei la modelele de șoarece ale stării de stres psihologic cronic . În special, SP a crescut nivelul pielii de LC3-II și beclin-1, ortologul mamifer al drojdiei Atg6 implicat în formarea și maturarea autofagozomilor . De asemenea, s-a demonstrat că SP activează semnalizarea aferentă a vezicii urinare hiperactive prin autofagia mediată de LC3-II . Cu toate acestea, aceste rezultate rămân controversate, deoarece cifra de afaceri a autofagozomului nu a fost investigată.
3.3. Peptidele legate de Agouti și Peptidele Proopiomelanocortin
populațiile neuronale hipotalamice individuale pot controla homeostazia corpului, ieșirile neuroendocrine și comportamentul de hrănire . În special, neuronii nucleului arcuat al hipotalamusului eliberează neuropeptide specifice care reglează hrănirea. Unele dintre ele cresc aportul alimentar, cum ar fi peptida legată de agouti orexigenic (AgRP); unii alții acționează în suprimarea hrănirii, ca proopiomelanocortina anorexigenică (POMC) sintetizată de neuronii POMC.mai multe linii de dovezi sugerează un rol al autofagiei în reglarea neuropeptidergică a aportului alimentar și a echilibrului energetic și că reglarea autofagiei hipotalamice ar putea deveni o intervenție eficientă în condiții precum obezitatea și sindromul metabolic. Pierderea Atg7 în neuronii AgRP a redus nivelurile de AgRP, aportul alimentar (în special răspunsul la reumplere la post) și adipozitatea . În schimb, ștergerea Atg7 în neuronii POMC a crescut aportul alimentar și greutatea corporală . Rezultate similare au fost obținute în absența Atg12, dar nu și Atg5 . În plus, pierderea selectivă a autofagiei (adică pierderea Atg7) în neuronii POMC a scăzut nivelul hormonului stimulator al melanocitelor (un derivat activ al POMC), creșterea greutății corporale și creșterea adipozității și intoleranței la glucoză care controlează probabil echilibrul energetic . Aceste tulburări metabolice au fost asociate cu o acumulare de agregate p62-pozitive în hipotalamus și o întrerupere a maturării proiecțiilor axonale care conțin POMC . S-a demonstrat recent că, în liniile celulare hipotalamice supuse disponibilității scăzute a glucozei, autofagia a fost indusă prin activarea protein kinazei AMPK, care reglează ținta mamiferelor din calea rapamicinei (mTOR), unul dintre cei mai importanți inhibitori din amonte ai procesului autofagic , urmată de scăderea expresiei POMC . De interes eliminarea AMPK în nucleul arcuat al hipotalamusului de șoarece alimentat cu dietă bogată în grăsimi a scăzut activitatea autofagică și a crescut expresia POMC, ducând la o reducere a aportului alimentar și a greutății corporale . În consecință, afectarea producției derivate din POMC a hormonului adrenocorticotropin a fost corelată cu inducerea stresului reticulului endoplasmatic și a autofagiei în glandele pituitare ale șobolanilor tratați cu dietă bogată în zaharoză; de remarcat că aceste efecte sunt inversate prin exerciții moderate care au un rol benefic în rezistența la insulină . Împreună, aceste date oferă dovezi că autofagia în neuronii POMC / AgRP este necesară pentru reglarea metabolică normală, dezvoltarea neuronală și controlul hrănirii.
3.4. Neuropeptida Y
privarea de nutrienți (sau restricția calorică) poate stimula autofagia și neuropeptida peptidică orexigenică Y (NPY) în neuronii hipotalamici și corticali . NPY este una dintre cele mai abundente neuropeptide din creier și exercită (prin receptorii săi, numiți Y1 până la 6) un rol important în multe funcții fiziologice, cum ar fi aportul alimentar, homeostazia energetică, ritmul circadian, cogniția, răspunsul la stres, neurogeneza și neuroprotecția .
în linia celulară hipotalamică de șoarece și în celulele neuronale hipotalamice diferențiate de șobolan, NPY a crescut fluxul autofagic neuronal așa cum se arată prin analiza cifrei de afaceri LC3-II, scăderea p62 și creșterea numărului de autofagozomi și autolizozomi . Acest efect este exercitat de activarea receptorilor Y1 sau Y5. Calea de semnalizare asociată cu inducerea autofagiei de către NPY a implicat activarea diferitelor protein kinaze, inclusiv PI3K, ERK1/2-MAPK și PKA. Stimularea fluxului autofagic indusă de NPY a fost confirmată la șoareci hipotalamus prin supraexprimarea in vivo a NPY în nucleul arcuat . Mai mult, în neuronii corticali de șobolan, NPY stimulează autofagia (adică creșterea LC3-II și scăderea expresiei p62) probabil prin inhibarea activității mTOR . La șoarecii hrăniți cu dietă bogată în grăsimi, ștergerea activității AMPK în nucleul arcuat al hipotalamusului a scăzut autofagia și expresia NPY reducând astfel aportul alimentar și greutatea corporală . În consecință, în liniile celulare hipotalamice, autofagia a fost indusă prin activarea protein kinazei AMPK, modulând semnalizarea mTOR și crescând nivelurile de NPY .
deoarece atât autofagia, cât și nivelul NPY scad odată cu vârsta, s-au sugerat strategii de promovare a autofagiei și de creștere a NPY, inclusiv restricția calorică, pentru a produce efecte protectoare întârziind deficiențele asociate cu longevitatea . Modularea autofagiei hipotalamice ar putea avea, de asemenea, implicații pentru prevenirea obezității și a sindromului metabolic al îmbătrânirii . În cele din urmă , NPY a exercitat un efect neuroprotector în striatul și cerebelul a două modele de șoarece ale ataxiei spinocerebelare de tip 3, o boală caracterizată prin defecte autofagice. Autorii au sugerat astfel că această acțiune poate fi legată de o activare a mecanismelor de eliminare a proteinelor, cum ar fi autofagia, chiar dacă datele suplimentare sunt obligatorii pentru a susține această ipoteză . În general, potențialul NPY de a întârzia neurodegenerarea prin stimularea autofagiei ca strategie de eliminare a proteinelor anormale, pliate greșit, care provoacă boli neurodegenerative merită să fie investigat în detaliu.
3.5. Ghrelina și leptina
Ghrelina este o peptidă produsă în principal în stomac și secretată în circulația sistemică. Prezintă diverse acțiuni biologice, cum ar fi reglarea aportului alimentar, motilitatea gastrointestinală și homeostazia energetică . Leptina adipokină,” hormonul de sațietate”, este o peptidă produsă de celulele adipoase care ajută la reglarea echilibrului energetic . Ghrelin,” hormonul foamei”, și acțiunile de leptină se opun. Ambii hormoni funcționează ca neuropeptide în hipotalamus care reglează hrănirea.
dovezi recente sugerează că ghrelina a redus fibroza hepatică de șoarece și acest eveniment se corelează cu scăderea LC3-II și o creștere a expresiei p62 în țesuturile hepatice fibrotice . De asemenea, ghrelinul a favorizat supraviețuirea cardiomiocitelor și menținerea mărimii în timpul disfuncției cardiace prin suprimarea autofagiei excesive, demonstrată prin scăderea nivelurilor LC3-II și a vacuolelor autofagice. Acest efect este paralel cu reglarea ascendentă a căii mTOR, care acționează probabil într-un mod suprimat de AMPK și activat de P38-MAPK . În schimb, ghrelina a stimulat nivelurile de insulină în mușchii scheletici ai șoarecilor diabetici, restabilind astfel autofagia dependentă de mTOR suprimată . În consecință, în celulele carcinomului epitelial ovarian uman, ghrelinul a inhibat mTOR, nivelurile crescute de LC3-II și, în consecință, apoptoza indusă . În mod similar, sub restricție calorică ghrelina și NPY sinergizează în neuronii corticali de șobolan, stimulând fluxul autofagic prin inhibarea mTOR . Deoarece întreruperea autofagiei are loc în îmbătrânirea și bolile neurodegenerative legate de vârstă, efectele NPY și ghrelin asupra activării autofagiei indică un potențial terapeutic de întârziere a procesului de îmbătrânire. Ca răspuns la restricția calorică, hormonul de creștere (GH) și LC3-II hepatic au crescut pentru a menține nivelul glicemiei; ghrelina promovează secreția de GH sugerând un mecanism pentru rolul antihipoglicemic al peptidei la șoarecii cu deficit de grăsime în condiții de repaus alimentar .
un rol crucial al autofagiei a fost raportat recent în proliferarea indusă de leptină a celulelor canceroase hepatice și mamare, utilizând atât modele in vitro, cât și modele xenogrefe . În special, leptina a determinat activarea autofagiei și formarea autofagozomilor prin reglarea ascendentă a axei p53/FoxO3, favorizând astfel creșterea tumorii și, probabil, invazia tumorală. În plus, starea hepatică a șoarecilor obezi cu deficit de leptină a fost asociată cu o blocare a autofagiei, deși datele sunt controversate și lipsește o măsurare a fluxului autofagic/formării autofagozomilor . De interes, faptul că leptina induce autofagia și acționează în patogeneza obezității ridică posibilitatea unui rol care leagă obezitatea și dezvoltarea cancerului cauzat de producția de leptină.
3.6. Somatostatina, orexina A și peptida care eliberează gastrină
alte neuropeptide sunt sugerate a fi implicate în inițierea și progresia cancerului prin modularea autofagiei. Somatostatina sau factorul de inhibare a eliberării somatotropinei (SRIF) este o peptidă mică care este considerată clasic inhibitorul endogen cheie al GH din hipotalamus . SRIF este prezent în multe regiuni ale sistemului nervos central și periferic, dar și în țesuturile periferice nonneuronale, cum ar fi tractul gastro-intestinal, organele endocrine și celulele sistemului imunitar . Funcțional, SRIF acționează ca neurotransmițător / neuromodulator și efectuează acțiuni inhibitoare asupra secreției multor substanțe biologic active . Analogii de somatostatină reprezintă tratamentul principal actual pentru tumorile neuroendocrine acromegalie și gastroenteropancreatice . S-a sugerat recent că tratamentul preoperator cu agoniști SRIF la pacienții cu acromegalie a crescut autofagia și a scăzut proliferarea celulelor în probele ex vivo de adenoame secretoare de GH . În special, tratamentul SRIF a determinat o scădere semnificativă a imunopozitivității beclin-1 și o creștere a colorării Atg-5, care este un factor care induce LC3-II și formarea autofagozomului .Orexinele (sau hipocretinele) sunt neuropeptide hipotalamice care reglează excitația, starea de veghe și apetitul . S-a demonstrat că orexina a induce formarea vacuolelor autofagice, lipidarea LC3-II și creșterea expresiei beclin-1 în celulele cancerului de colon uman . Efectele induse de orexina a au apărut prin reglarea ascendentă a căii ERK. În plus, neuropeptida intestinală numită peptidă care eliberează gastrină și receptorul acesteia sunt exprimate în celulele neuroblastomului și au promovat angiogeneza, tumorigeneza și potențialul metastatic. De remarcat, autofagia dependentă de mTOR îmbunătățită a blocat angiogeneza prin degradarea peptidei care eliberează gastrină .
3.7. Angiotensina II
procesul angiogenic și statusul endotelial vascular implică rolul angiotensinei II (Ang-II), un hormon periferic care crește tensiunea arterială prin vasoconstricție. Ang-II acționează, de asemenea, ca o neuropeptidă în sistemul nervos central și este implicată în disfuncția neuronală .
diferite studii au sugerat că autofagia are un efect protector asupra leziunilor vasculare datorate Ang-II, deoarece este capabilă să îndepărteze mitocondriile deteriorate și alte organite celulare. De exemplu, în celulele endoteliale vasculare ombilicale umane, ang-II a indus senescența celulară și apoptoza și a crescut numărul de autofagozomi, LC3-II și expresia beclin-1 . De asemenea, ang-II a crescut fluxul autofagic în celulele musculare netede vasculare prin producerea de specii reactive de oxigen mitocondrial . În rinichi, Ang-II a crescut numărul de autofagozomi de podocite și expresia genelor autofagice, cum ar fi LC3-II și beclin-1, prin generarea de specii reactive de oxigen . Autofagia poate avea astfel un rol și în prevenirea progresiei proteinuriei. În cardiomiocitele ventriculare neonatale de șobolan cultivate s-a raportat că hipertrofia cardiomiocitelor stimulate de Ang-II a reglat în sus expresia LC3-II, precum și numărul de vacuole autofagice și inhibarea efectelor induse de Ang-II asupra autofagiei a fost sugerată pentru a proteja împotriva hipertrofiei miocardice patologice . În acest sens, trebuie remarcat faptul că un rol dublu al Ang-II a fost raportat în insuficiența cardiacă asociată cu modularea autofagiei, deoarece unii autori au sugerat că activarea autofagiei a atenuat hipertrofia indusă de Ang-II și invers .
3.8. Intermedinul, Urocortina 1 și peptida natriuretică a creierului
Intermedinul (sau adrenomedullin 2) este o neuropeptidă derivată din POMC produsă de hipotalamus, hipofiză și mai multe celule tisulare periferice cu multe funcții fiziologice . Un rol al intermedinului în atenuarea infarctului miocardic implică creșterea LC3-II într-un model de șobolan de insuficiență cardiacă ischemică, deși dinamica autofagică rămâne neclară . În mod similar, intermedin a crescut numărul lipidat de LC3 și autofagozomi în inimile hipertrofice ale șoarecilor și celulelor cultivate prin activarea ambelor căi cAMP/PKA și ERK1/2-MAPK, ducând la scăderea dimensiunii cardiomiocitelor și a apoptozei .
Urocortina 1, o peptidă de 40 de aminoacizi aparținând familiei factorului de eliberare a corticotropinei, este o altă neuropeptidă eliberată în multe zone ale creierului, dar și în periferie, inclusiv țesutul cardiac . În special, urocortina 1 este reglată în sus în inima nesănătoasă și are un rol cardioprotector . De preaviz, a scăzut autofagia și moartea celulară în cardiomiocitele expuse la leziuni ischemice/reperfuzie prin reducerea expresiei beclin-1 . Acest efect a implicat activarea căii de semnalizare PI3K/Akt și nu a necesitat ERK1/2-MAPK.peptida natriuretică cerebrală (sau peptida natriuretică ventriculară) este o polipeptidă de 32 de aminoacizi secretată în principal de ventriculele inimii ca răspuns la întinderea excesivă a cardiomiocitelor, dar este prezentă și în sistemul nervos central unde reprezintă un sistem neuromodulator important . Un studiu de caz efectuat la un bărbat în vârstă de 75 de ani, fără insuficiență cardiacă evidentă, a arătat niveluri plasmatice crescute ale peptidei natriuretice cerebrale, care poate fi responsabilă pentru prezența vacuolelor autofagice vizibile în cardiomiocite .
4. Concluzie
consensul actual este că rolul autofagiei în ceea ce privește moartea celulară este în primul rând protector . Într-adevăr, în majoritatea celulelor, autofagia apare la niveluri bazale, dar este adesea crescută în condiții adverse pentru a conferi rezistență la stres și pentru a promova supraviețuirea celulelor, ca un mecanism citoprotector important. Pe de altă parte , nivelurile ridicate sau excesive de autofagie pot induce „moartea celulelor autofagice”, un termen folosit pentru a descrie moartea celulelor care este suprimată prin reglarea în jos a mașinii de autofagie . După cum sa analizat aici, observațiile recente, deși preliminare, indică un rol pentru neuropeptidele endogene în reglarea autofagiei, care merită să fie investigate în continuare. Acest lucru poate oferi o mai bună cunoaștere a mecanismelor moleculare și a dinamicii funcționale a procesului autofagic, precum și a fiziopatologiei acestuia.
potențialul clinic al neuropeptidelor este bine cunoscut și, inutil să spun, multiplicitatea receptorilor peptidergici și caracteristicile transmisiei peptidergice oferă deschideri unice și importante pentru dezvoltarea de noi medicamente specifice . Studiul neuropeptidelor în biologia autofagiei are potențialul de a facilita dezvoltarea intervențiilor terapeutice bazate pe autofagie, vizând, de exemplu, neurodegenerarea, tulburările metabolice, cancerul și infecția cu diferiți agenți patogeni. De exemplu, urocortinele și alte neuropeptide endogene, cum ar fi peptida intestinală vasoactivă, adrenomedullin, hormonul de eliberare a corticotropinei, ghrelina și hormonul de stimulare a melanocitelor, s-au dovedit a prezenta proprietăți antimicrobiene împotriva Trypanosoma brucei, promovând un eșec al metabolismului energetic care declanșează moartea celulară asemănătoare autofagiei .
activarea autofagiei poate avea un beneficiu terapeutic, deși există și circumstanțe în care inducția autofagică permite patogeneza . Datorită rolului său patofiziologic dublu, autofagia a făcut obiectul unui studiu intensiv, pentru a dobândi o mai bună cunoaștere a mecanismului său molecular și pentru a descoperi noi ținte terapeutice. În acest sens, pentru tratamentul bolilor umane relevante pentru autofagie, atât activatorii farmacologici, cât și inhibitorii procesului autofagic sunt de interes ca potențiali noi candidați la medicamente . În acest context, sistemul neuropeptidic ar putea fi o provocare interesantă.
conflicte de interese
autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
mulțumiri
această lucrare a fost susținută de granturi de la „Ministero dell’ Istruzione, Universit inkt e Ricerca” (MIUR, PRIN2015), la Davide Cervia.