ultimii ani au înregistrat o creștere a interesului pentru embolia pulmonară submasivă (PE), alimentată de publicarea unui studiu randomizat amplu, mai multe meta-analize și studii prospective ale trombolizei direcționate prin cateter (CDT).1-7 nu există altă categorie de EP care să poarte echilibrul clinic decât cea a EP submasivă. Aproape fiecare aspect al PE submasiv se pretează la controverse, inclusiv definiția, gravitatea, tratamentul și contribuția la morbiditatea pe termen lung. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că orientările societale nu oferă recomandări puternice în afara anticoagulării pentru tratamentul EP submasiv.8,9

Acest articol prezintă întrebările cheie din jurul PE submassive și discută cum ar putea arăta următorul proces pe submassive.

care este cea mai bună definiție a unui PE submasiv și sunt toate PEs submasive la fel?

PE Submasiv este definit în liniile directoare ale American Heart Association ca disfuncție ventriculară dreaptă (RV) fără hipotensiune. Disfuncția RV poate fi identificată cu imagistică dinamică (ecocardiografie) sau statică (tomografie computerizată), biomarkeri ai tulpinii RV și/sau ischemie (peptidă natriuretică cerebrală sau troponină) și/sau anumite modificări observate la electrocardiografie.8 Cu toate acestea, în cadrul acestei definiții există o serie de prezentări clinice. Deși unii pacienți arată inconfortabil, acut dispneic și în pragul instabilității hemodinamice, alții par confortabili, mențin saturația normală a oxigenului în aerul din cameră și nu au o frecvență respiratorie crescută. Cu toate acestea, datele generate până în prezent nu sunt suficient de granulare pentru a determina care pacienți cu EP submasivă prezintă un risc mai mare pentru rezultate slabe pe termen scurt.liniile directoare ale Societății Europene de Cardiologie (ESC) împart EP submasivă (intermediară) în risc ridicat și risc scăzut și sugerează escaladarea tratamentului pentru pacienții din categoria cu risc ridicat și managementul conservator pentru pacienții din categoria cu risc scăzut.10 riscul ridicat este definit ca un indice simplificat de severitate a emboliei pulmonare (PESI), scor 1, dovezi ale disfuncției RV așa cum se vede pe CT sau ecocardiografie și un biomarker RV crescut (adică troponină, BNP). Riscul scăzut este definit ca un scor PESI simplificat 1 și fie (1) nici o dovadă a disfuncției RV sau (2) disfuncție RV pe imagistică fără un biomarker crescut sau (3) un biomarker crescut fără disfuncție RV. Justificarea dată pentru această schemă este rezultatele studiului Peitho recent finalizat, 5 Cel mai mare studiu randomizat de tromboliză sistemică versus anticoagulare singur pentru tratamentul EP submasiv, care a înrolat numai pacienți cu risc crescut cu EP intermediar (submasiv). A existat o rată de deces sau deteriorare Clinică de 5,6% la pacienții tratați numai cu anticoagulante, o incidență suficient de mare pentru ca autorii ESC să definească EP cu risc ridicat intermediar prin criteriile de includere PEITHO.

cât de comună este PE submasivă și care este rata mortalității?

aproximativ 300.000 până la 600.000 PEs sunt diagnosticați în Statele Unite pe an. Este dificil să se estimeze cu exactitate rata generală a mortalității, deoarece mulți pacienți au afecțiuni comorbide sau mor înainte de a se prezenta la spital. Cu toate acestea, intervalul între 60.000 și 150.000 de decese pe an.

unele studii observă că disfuncția sau tulpina RV este prezentă la până la 50% dintre pacienții care prezintă EP acut,11 dar intervalul probabil este cuprins între 25% și 35%. Chiar și acest număr indică faptul că un număr semnificativ de pacienți au disfuncție RV la prezentare. Datele de registru de la sfârșitul anilor 1990 implică o rată ridicată a mortalității din PE submasivă, variind de la 10% la 15%.12,13 fiecare marker al disfuncției RV este asociat cu un risc crescut de mortalitate de 30 de zile, variind de la două până la opt ori în funcție de studiu și de markerul examinat.14-16

în schimb, rata mortalității combinate în brațele anticoagulante ale celor mai mari două studii randomizate cu EP submasiv este de 3% (19 decese la 637 de pacienți).5,17 se presupune că pacienții din aceste studii au fost monitorizați mai atent pentru semne de deteriorare clinică decât cei din registru și au fost astfel resuscitați mai rapid.

deteriorarea clinică este un criteriu final important?

deteriorarea clinică, definită în esență de studiul PEITHO ca tranziție de la EP submasiv la masiv, a fost utilizată ca parte a unui obiectiv primar compus împreună cu mortalitatea în mai multe studii randomizate de litice sistemice. Deși mortalitatea nu a fost semnificativ diferită între pacienții tratați cu tromboliză sistemică și cei tratați numai cu anticoagulant, obiectivul final compus de deces și deteriorare clinică a fost îndeplinit semnificativ mai des în brațele numai cu anticoagulant. Implicația este că tromboliza timpurie reduce incidența deteriorării clinice mai târziu în cursul spitalului. Meta-analizele sistemice au confirmat că tromboliza sistemică reduce rata de deteriorare clinică.6

unii medici susțin că o creștere ușoară, dar semnificativă a deteriorării clinice (5% față de 1, 6% pentru anticoagulare și, respectiv, tromboliză)5 nu este un motiv suficient de convingător pentru a trata cu trombolitice sistemice, având în vedere riscul major de sângerare (6% extracranian și 2% intracranian în PEITHO). Acești practicieni susțin că beneficiile depășesc riscurile numai dacă pacientul se deteriorează. Alții susțin că riscul de sângerare la pacienții fără factori de risc este scăzut și că deteriorarea clinică este volatilă și precară de gestionat și, prin urmare, merită evitată.

care este cea mai bună opțiune atunci când se ia în considerare escaladarea tratamentului dincolo de anticoagulare?

majoritatea datelor au fost colectate pentru tromboliza sistemică, care a fost studiată de peste 3 decenii. Anul trecut au fost publicate trei meta-analize, precum și studiul PEITHO, care a fost cel mai mare studiu randomizat de evaluare a liticii sistemice efectuat până acum. Deși PEITHO nu a găsit niciun beneficiu de mortalitate prin utilizarea tenecteplazei administrate sistemic pentru EP submasiv, o meta-analiză realizată de Chatterjee și colab.a constatat o reducere mică, dar semnificativă statistic a mortalității la pacienții cu EP submasiv care au fost tratați cu tromboliză sistemică (orice medicament).1 de asemenea, este clar că sângerările majore și intracraniene sunt semnificativ crescute la pacienții care primesc tromboliză sistemică. Se pare că acest risc este deosebit de mare pentru pacienții vârstnici.embolectomia chirurgicală a fost rezervată pacienților cu EP masiv care au eșuat în tromboliza sistemică și au progresat spre sau în șoc cardiogen. Prin urmare, ratele mortalității au fost extrem de ridicate, iar procedura a căzut din favoare. Cu toate acestea, în ultimul deceniu, a fost reînviat în centrele de specialitate datorită selecției îmbunătățite a pacienților. Cea mai mare serie de 46 de pacienți, care a inclus un număr semnificativ de pacienți cu EP submasivă, a prezentat o rată de supraviețuire ridicată (94%) la 30 de zile.18

CDT eliberează medicamentul trombolitic direct în cheag, obținând astfel tromboliză eficientă cu o doză totală mai mică. Trei studii prospective au analizat siguranța și eficacitatea pe termen scurt a CDT în stabilirea PE submasivă și au confirmat că CDT lizează eficient trombii și restabilește rapid funcția RV.2,3,7 studiul ultima a randomizat 59 de pacienți la CDT asistat cu ultrasunete cu heparină sau heparină în monoterapie. CDT a normalizat mai eficient raportul RV / ventriculul stâng (LV) la 24 de ore de posttrandomizare decât heparina singură. Nu s-a observat sângerare majoră la nici unul dintre brațe.2 SEATTLE II a înrolat 150 de pacienți cu EP submasiv sau masiv într-un studiu CDT asistat cu ultrasunete, cu un singur braț. La 48 de ore, a existat o reducere semnificativă a raportului RV/LV și a presiunii arteriale pulmonare. Sângerarea moderată a fost înregistrată la 16 pacienți și sângerarea severă a fost înregistrată la un pacient; toate aceste sângerări au necesitat transfuzie de sânge.7 Registrul global prospectiv perfect a înscris > 100 de pacienți cu EP masiv și submasiv și a prezentat o > o rată de „succes clinic” de 80%, fără sângerări majore și o reducere semnificativă a presiunii arteriale pulmonare.3 niciun pacient nu a prezentat sângerări intracraniene în niciunul dintre aceste studii. Absenți din toate cele trei studii au fost analizele riguroase ale rezultatelor clinice pe termen lung. În general, au demonstrat eficacitatea pe termen scurt, mai degrabă decât eficacitatea pe termen lung a CDT.

astfel, este dificil să se identifice cel mai bun tratament dincolo de anticoagulare pentru EP submasiv. Cu siguranță, cele mai multe date au fost generate pentru tromboliza sistemică, iar meta-analizele arată un beneficiu ușor de mortalitate. Este de departe cea mai convenabilă și rapidă metodă—și pentru pacientul care progresează spre fiziologie masivă fără acces imediat la sala de operație sau suita endovasculară, poate fi cea mai bună opțiune, mai ales dacă riscul de sângerare este scăzut. Cu toate acestea, riscul de sângerare este real, în special la pacienții vârstnici. CDT poate fi teoretic mai sigur, dar studiile de până acum nu sunt suficient de alimentate pentru a face definitiv această concluzie. Deși embolectomia este un instrument puternic și important atunci când este utilizat la pacienții adecvați, există încă o morbiditate considerabilă și un număr limitat de centre sunt dispuse să efectueze o intervenție chirurgicală pentru PE submasivă. Echipe multidisciplinare (denumite uneori echipe de răspuns PE sau PERTs) au apărut în unele centre pentru a determina cea mai potrivită terapie pentru un anumit pacient prin consens și algoritmi.19

filtrele venei cave inferioare (IVC) trebuie plasate la pacienții cu EP submasiv?

echilibrul clinic se extinde la utilizarea filtrelor IVC în PE submasiv. Pe de o parte, disfuncția RV implică faptul că creșterea suplimentară a rezistenței vasculare pulmonare datorată tromboembolismului continuu ar fi extrem de dăunătoare, în special la pacienții cu rezervă cardiopulmonară slabă. Cu toate acestea, datele din studiile randomizate par să respingă ideea că filtrele IVC ar trebui plasate în mod obișnuit pentru pacienții cu EP submasiv. Studiul PREPIC2 publicat recent, 20 care a randomizat 399 de pacienți cu PE simptomatic și caracteristici „cu risc ridicat” pentru a primi fie anticoagulant plus un filtru IVC, fie anticoagulant singur, nu a arătat nicio reducere a mortalității sau a EP recurent în brațul cu filtru adjuvant comparativ cu brațul numai anticoagulant; 66% dintre pacienții din fiecare grup au avut PEs submasiv. Studiul PEITHO a avut o rată foarte scăzută de plasare a filtrului IVC în ambele brațe și totuși ratele tromboembolismului venos recurent au fost scăzute în timpul perioadei de studiu (30 de zile). Prin urmare, numai anticoagularea imediată pare a fi foarte eficientă în prevenirea recurenței EP. Trebuie luate în considerare și riscurile bine documentate, pe termen lung, ale filtrării IVC în curs de desfășurare.

ar trebui să fim atenți la rezultatele pe termen lung la pacienții cu EP submasiv?

această întrebare este probabil cel mai interesant aspect al îngrijirii PE. Comunitatea medicală a considerat că EP este o boală acută, astfel încât ghidarea unui pacient în primele zile și săptămâni precare a fost principalul obiectiv terapeutic. Cu toate acestea, datele au apărut în ultimii 10 ani, sugerând că calitatea vieții și toleranța la efort pot fi afectate negativ la pacienții care au avut un EP anterior. Unii clinicieni au numit acest fenomen „sindromul post-PE”, 21 analog cu sindromul posttrombotic (PTS) după tromboza venoasă profundă. Ca și PTS, sindromul post-PE are un spectru de manifestări clinice, cea mai severă fiind hipertensiunea pulmonară tromboembolică cronică (incidență de 4%).22 incidența sindromului post-PE, care este evaluată prin ecocardiografie, chestionare privind calitatea vieții și/sau teste de exercițiu, poate fi > 20%, deși studii suplimentare vor fi utile în caracterizarea severității acestor cazuri.23-27

potențialul EP submasiv acut de a reduce calitatea vieții și toleranța la efort pe termen lung nu poate fi ignorat. Pacienții trebuie urmăriți și evaluați periodic pentru dezvoltarea dispneei la efort, cu un prag scăzut pentru ordonarea studiilor de diagnostic, cum ar fi ecocardiografia, scintigrafia de ventilație/perfuzie sau testarea exercițiilor și trimiterea la specialistul adecvat.

ce caracteristici ale unui studiu clinic vor aborda echilibrul din jurul EP submasiv?

studiile randomizate controlate (RCT) sunt standardul de aur pentru a dovedi beneficiul unei strategii față de alta. Principalul dezavantaj al RCT-urilor este generalizabilitatea, având în vedere dificultățile legate de înscriere și criteriile restrictive de includere și excludere. În consecință, au fost efectuate multe studii observaționale ale PE care au adus contribuții semnificative la literatură. Cu toate acestea, ar trebui să se recunoască faptul că nu se va ajunge la un consens decât dacă datele din RCT clarifică modul în care ar trebui tratat EP submasiv.

ar trebui un studiu să încerce să includă chirurgie, liză sistemică și CDT? Practic vorbind, alimentarea unui astfel de studiu ar fi extrem de dificilă. S-au colectat o cantitate semnificativă de date privind tromboliza sistemică, deși pot exista încă unele lacune de date în ceea ce privește dozarea litică redusă. Embolectomia chirurgicală pentru PE submasivă nu este suficient de răspândită pentru a permite un studiu multicentric în prezent. CDT, pe de altă parte, câștigă o tracțiune semnificativă în Statele Unite, iar timpul se maturizează pentru un RCT riguros care examinează siguranța și eficacitatea CDT pentru PE submasiv.

Mai multe grupuri au dovedit că un RCT care investighează tromboliza sistemică pentru EP submasiv este fezabil având în vedere ușurința administrării. Înscrierea pacienților într-un studiu de evaluare chirurgicală sau intervențională față de terapia medicală ar fi mult mai dificilă. Acest fapt trebuie luat în considerare având în vedere că > 1.700 de pacienți au trebuit analizați pentru a arăta un beneficiu ușor de mortalitate în meta-analiza Chatterjee și colab. Înscrierea că mulți pacienți într-un RCT evaluarea CDT plus anticoagulare versus anticoagulare singur ar fi imposibil.

un obiectiv compozit de deces sau deteriorare clinică, așa cum este utilizat în PEITHO, ar putea fi utilizat ca rezultat principal, dar, din nou, ar fi extrem de dificil să se înscrie numărul de pacienți necesari pentru a arăta o diferență clinică semnificativă într-un studiu care evaluează terapia intervențională față de terapia medicală.

deci, care este punctul final ideal? Trebuie luate în considerare rezultatele pe termen lung care sunt importante pentru pacienți. Obiectivul principal ar putea fi calitatea vieții sau toleranța la efort, cu obiective secundare care evaluează morbiditatea pe termen scurt, siguranța și tromboembolismul venos recurent.

rezumat

acesta este un moment interesant pentru furnizorii care gestionează EP submasiv și există multe oportunități de a clarifica modul în care acești pacienți trebuie triați, tratați și urmăriți. Dacă aceste oportunități sunt valorificate, poate exista o schimbare reală în tenorul și limbajul orientărilor societale în următorul deceniu. n

Akhilesh K. Sista, MD, este la Divizia de Radiologie Intervențională, Weill Cornell Medical College și Director al programului pentru tromboză și sănătate venoasă profundă din New York, New York. El a declarat că nu are interese financiare legate de acest articol. Dr. Sista poate fi atins la [email protected].

1. Chatterjee S, Chakraborty a, Weinberg I și colab. Tromboliza pentru embolie pulmonară și risc de mortalitate de orice cauză, sângerare majoră și hemoragie intracraniană: o meta-analiză. JAMA. 2014;311:2414-2421.

2. Kucher N, Boekstegers P, Muller OJ și colab. Studiu randomizat, controlat al trombolizei direcționate cu cateter asistat cu ultrasunete pentru embolie pulmonară acută cu risc intermediar. Circulație. 2014;129:479-486.

3. Kuo WT, Banerjee A, Kim PS și colab. Răspunsul emboliei pulmonare la fragmentare, embolectomie și tromboliza cateterului (PERFECT): rezultate inițiale dintr-un registru multicentric prospectiv . Piept.

4. Marti C, John G, Konstantinides S, și colab. Terapia trombolitică sistemică pentru embolismul pulmonar acut: o revizuire sistematică și meta-analiză. Eur Inima J. 2015; 36:605-614.

5. Meyer G, Vicaut E, Danays T, și colab. Fibrinoliza pentru pacienții cu embolie pulmonară cu risc intermediar. N Engl J Med. 2014;370:1402-1411.

6. Nakamura S, Takano H, Kubota Y și colab. Impactul eficacității terapiei trombolitice asupra mortalității pacienților cu embolie pulmonară submasivă acută: o meta-analiză. J Thromb Haemost. 2014;12:1086-1095.

7. Piazza G ET, Sterling KM și colab. Un studiu prospectiv, cu un singur braț, multicentric al sistemului endovascular EkoSonic cu Activază pentru embolie pulmonară acută (SEATTLE II). Prezentat la: A 63-a reuniune științifică anuală a Colegiului American de Cardiologie; 28-31 martie 2014; Washington, DC.

8. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL și colab. Gestionarea emboliei pulmonare masive și submasive, a trombozei venoase profunde iliofemorale și a hipertensiunii pulmonare tromboembolice cronice: o declarație științifică a American Heart Association. Circulație. 2011;123:1788-1830.

9. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ și colab. Terapia antitrombotică pentru boala TEV: terapia antitrombotică și prevenirea trombozei, a 9-a ed: Colegiul American al medicilor toracici ghiduri de Practică Clinică bazate pe dovezi. Piept. 2012; 141(2 suppl): e419S-e494S.

10. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, și colab; Grupul de lucru pentru diagnosticul și gestionarea emboliei pulmonare Acute a Societății Europene de Cardiologie (ESC). 2014 orientări ESC privind diagnosticul și gestionarea emboliei pulmonare acute. Eur Heart J. 2014;35:3033-3069, 3069a-3069k.

11. Kearon C. istoric Natural al tromboembolismului venos. Circulație. 2003; 107 (23 suppl 1):I22-I30.

12. Konstantinides S, Geibel a, Olschewski M, și colab. Asocierea dintre tratamentul trombolitic și prognosticul pacienților stabili hemodinamic cu embolie pulmonară majoră: rezultatele unui registru multicentric. Circulație. 1997;96:882-888.

13. Goldhaber sz, Visani L, De Rosa M. embolie pulmonară acută: rezultate clinice în registrul internațional Cooperativ de embolie pulmonară (ICOPER). Lancet. 1999;353:1386-1389.

14. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. valoarea prognostică a troponinelor în embolismul pulmonar acut: o meta-analiză. Circulație. 2007;116:427-433.

15. Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, și colab. Valoarea prognostică a markerilor disfuncției ventriculare drepte în embolia pulmonară: o meta-analiză. Crit Care. 2011; 15: R103.

16. Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Nivelurile peptidei natriuretice de tip creier în predicția rezultatului advers la pacienții cu embolie pulmonară: o revizuire sistematică și meta-analiză. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:425-430.

17. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G și colab. Heparina plus alteplaza comparativ cu heparina în monoterapie la pacienții cu embolie pulmonară submasivă. N Engl J Med. 2002;347:1143-1150.

18. Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ și colab. Tratamentul chirurgical modern al emboliei pulmonare masive: are ca rezultat 47 de pacienți consecutivi după diagnostic rapid și abordare chirurgicală agresivă. J Thorac Cardiovas Surg. 2005; 129: 1018-1023.

19. Sista a, Friedman OA, Horowitz JM, Salemi A. construirea unei practici de liză a emboliei pulmonare. Endovasc Astăzi. 2013;12:61-64.

20. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, și colab. Efectul unui filtru de vena cava inferior recuperabil plus anticoagulare vs anticoagulare singur asupra riscului de embolie pulmonară recurentă: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2015;313:1627-1635.

21. Klok FA, van der Hulle T, den Exter PL și colab. Sindromul post-PE: un nou concept pentru complicațiile cronice ale emboliei pulmonare. Sânge Apocalipsa 2014; 28: 221-226.

22. Pengo V, lentilă AW, Prins MH, și colab. Incidența hipertensiunii pulmonare tromboembolice cronice după embolie pulmonară. N Engl J Med. 2004;350:2257-2264.

23. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM și colab. Tratamentul emboliei pulmonare submasive cu tenecteplază sau placebo: rezultate cardiopulmonare la 3 luni: studiu randomizat multicentric dublu-orb, controlat cu placebo. J Thromb Haemost. 2014;12:459-468.

24. Kline JA, Steuerwald MT, Marchick MR și colab. Evaluarea prospectivă a funcției ventriculului drept și a stării funcționale la 6 luni după embolia pulmonară submasivă acută: frecvența creșterii persistente sau ulterioare a presiunii arterei pulmonare estimate. Piept. 2009;136:1202-1210.

25. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, și colab. Embolie pulmonară moderată tratată cu tromboliză (din studiul” MOPETT”). Sunt J Cardiol. 2013;111:273-277.

26. Stevinson BG, Hernandez-Nino J, Rose G, Kline JA. Probleme cardiopulmonare ecocardiografice și funcționale la 6 luni după prima embolie pulmonară la pacienții sănătoși anterior. Eur Inima J. 2007; 28:2517-2524.

27. Klok FA, van Kralingen KW, van Dijk AP, și colab. Calitatea vieții la supraviețuitorii pe termen lung ai emboliei pulmonare acute. Piept. 2010;138:1432-1440.