rezumat
Agenția Internațională de cercetare a cancerului (Lyon, Franța) a concluzionat recent că 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină (Tcdd) este un agent cancerigen uman. Au existat puține studii umane și evaluări ale riscurilor cu date cantitative de expunere. Autorii au efectuat anterior analize de expunere-răspuns bazate pe expunerea externă estimată la TCDD pentru 3.538 de lucrători chimici de sex masculin din SUA și au găsit o tendință pozitivă pentru toate tipurile de cancer cu creșterea expunerii cumulative. În studiul de față, datele 1988 de la lucrătorii 170 cu expunere externă estimată și niveluri cunoscute de TCDD serice au fost utilizate pentru a obține relația dintre cele două. Această relație derivată a fost utilizată pentru a estima nivelurile serice de TCDD în timp pentru toți lucrătorii 3,538 și au fost efectuate noi analize doză-răspuns prin utilizarea nivelului seric cumulativ. O tendință pozitivă (p = 0.003) a fost găsit între nivelul serului TCDD cumulativ estimat și mortalitatea prin cancer. Pentru bărbați, riscul de viață în exces (75 de ani) de a muri de cancer, având în vedere un aport TCDD de 1,0 pg/kg de greutate corporală pe zi, de două ori aportul de fond, a fost estimat la 0,05–0,9% peste un risc de viață de fond de deces prin cancer de 12,4%. Datele din această cohortă sunt în concordanță cu o altă evaluare a riscului epidemiologic din Germania și susțin concluziile recente ale Agenției SUA pentru Protecția Mediului.
în 1997, Agenția Internațională de cercetare a cancerului a stabilit că 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) este un cancerigen uman (1) și, în 2001, Programul Național de Toxicologie al Guvernului SUA a urmat exemplul (adresa de Internet: www.niehs.nih.gov). TCDD este un carcinogen multisit la animale; nu este direct genotoxic și funcționează la animale și oameni printr-un receptor de hidrocarburi aril prezente în multe țesuturi (1). Dovezile epidemiologice indică un exces generalizat al tuturor cancerelor, fără niciun exces pronunțat în anumite locuri.
în 1999, am publicat o analiză de expunere-răspuns a lucrătorilor de sex masculin 3,538 expuși la produse contaminate cu TCDD (triclorofenol sau derivații săi) la opt uzine chimice din SUA (2). Scorurile de expunere au fost atribuite fiecărui lucrător pentru fiecare loc de muncă deținut pe baza unei matrice de expunere la locul de muncă, care a fost la rândul său bazată pe 1) un nivel estimat de contact cu TCDD, 2) gradul de contaminare TCDD a produsului la fiecare instalație în timp și 3) fracțiunea unei zile lucrătoare în timpul căreia un lucrător era probabil să fie în contact cu produsele contaminate cu TCDD (3). Cantitatea de triclorofenol (sau derivat) produsă într-o instalație nu a fost utilizată, deoarece nu este direct relevantă pentru nivelul de expunere odată ce acești trei factori sunt luați în considerare. Scorurile expunerii au fost, în esență, o clasificare relativă a expunerii în rândul tuturor lucrătorilor, permițând calcularea unui scor de expunere cumulativ și analize ale tendințelor de expunere-răspuns. În aceste analize, am găsit o tendință pozitivă semnificativă pentru toate cazurile de cancer cu expunere crescândă.
în studiul de față, am folosit date pentru lucrătorii 170 ale căror niveluri de TCDD serice și scoruri de expunere au fost disponibile pentru a estima relația dintre scorurile de expunere și nivelul TCDD seric pentru toți lucrătorii 3,538 din cohorta noastră. Apoi am efectuat o analiză doză-răspuns a tuturor mortalității prin cancer în funcție de nivelul TCDD cumulativ în ser. În cele din urmă, am folosit relația estimată între nivelul seric și aportul de TCDD pentru a estima riscul de mortalitate prin cancer în funcție de nivelul aportului de TCDD, în termeni de picograme pe kilogram de greutate corporală pe zi. Aceasta este metrica de expunere utilizată în mod convențional în recomandările de sănătate publică pentru expunerea la TCDD.
materiale și metode
pentru una dintre cele opt fabrici la care a lucrat cohorta noastră, nivelurile serice de TCDD (ajustate lipidic) au fost disponibile pentru lucrătorii 199 începând cu 1988; în scopul extrapolării înapoi la niveluri la momentul ultimei expuneri, am limitat acești lucrători la cei 170 ale căror niveluri din 1988 erau mai mari de 10 ppt, care a fost luat ca interval superior al unui nivel de fundal (extrapolarea înapoi valabilă, bazată pe presupunerea unei eliminări constante după expunerea profesională, nu este posibilă odată ce nivelurile au revenit la fundal). Utilizarea 1) Timpul de înjumătățire estimat al TCDD (8.7 ani (4)), 2) istoricul de lucru cunoscut al fiecărui lucrător, 3) un model farmacocinetic simplu pentru stocarea și excreția TCDD și 4) scorurile de expunere pentru fiecare loc de muncă deținut de fiecare lucrător în timp, am efectuat o analiză de regresie în care nivelul estimat al TCDD la momentul ultimei expuneri a fost modelat în funcție de scorurile de expunere pentru acești 170 de lucrători.
aici, y este nivelul seric, XCV este constanta ratei de eliminare de ordinul întâi (bazată pe un timp de înjumătățire de 8,7 ani (4)), iar XCV este timpul (în ani) dintre sfârșitul expunerii și 1988. Pentru extrapolarea din spate, s–a scăzut un nivel de fond presupus de 6,1 (nivelul median al 79 de lucrători neexpuși de la care s-a extras și sânge în 1988 (5); interval, 2,0-19,7) și apoi adăugat din nou după finalizarea extrapolării din spate.
unde hectolix este coeficientul care trebuie estimat (adică rata dozei pe unitate de scor de expunere), i indexează diferite locuri de muncă de la 1 la n, t0se referă la momentul în care a început cea de-a i-a lucrare și ti se referă la momentul în care s-a încheiat cea de-a i-a lucrare. Ipotezele cheie aici sunt că 1) nivelurile serice sunt o funcție a nivelului expunerii externe, 2) Această funcție poate fi reprezentată în mod rezonabil de cinetica de ordinul întâi și 3) nivelul expunerii externe poate fi estimat prin scorurile expunerii. Coeficientul de Ecuator a fost estimat prin regresie liniară folosind un model fără interceptare. Am ales acest model în ipoteza că un scor de expunere cumulativ zero ar trebui să fie asociat cu nici un nivel seric peste fond.
am folosit un model farmaco-cinetic simplu cu un singur compartiment, de ordinul întâi, pentru simplitatea sa și pentru că este utilizat pe scară largă în literatură, deși ar fi putut fi utilizate modele farmaco-cinetice mai complicate (7). Prin analiza sensibilității, am analizat și datele prin asumarea unui timp de înjumătățire de 7,1 ani, o estimare anterioară în literatura de specialitate (8).
odată ce am estimat coeficientul referitor la nivelurile serice și scorurile de expunere, am folosit această relație pentru a estima nivelurile serice TCDD în timp datorită expunerii profesionale (minus nivelul de fond) pentru toți cei 3.538 de lucrători din cohorta noastră. Am folosit același Flesch-Janys și colab. modelul farmaco-cinetic (6). Apoi, am integrat aceste niveluri serice specifice timpului în timp pentru a obține pentru fiecare lucrător un nivel seric cumulativ, sau „zonă sub curbă”, datorită expunerii profesionale. Am adăugat apoi un nivel de fundal presupus de 5 ppt pe an (nivelul de fundal presupus de obicei în multe țări industrializate și am folosit și 6,1 ppt în unele analize; rezultatele au variat puțin, cu mici modificări ale nivelului de fundal presupus).
TCDD este construit și excretat simultan în timpul expunerii, iar apoi nivelurile serice scad pe măsură ce TCDD este excretat treptat după expunere. Figura 1 ilustrează relația dintre nivelurile TCDD serice în timp și nivelul seric cumulativ (aria de sub curbă). Sunt prezentate nivelurile serice (PPT TCDD) pentru un lucrător ipotetic expus la un aport de nivel de fond de 1 pg/kg de greutate corporală pe zi până la vârsta de 20 de ani și apoi expus ocupațional la 20 pg/kg de greutate corporală pe zi până la vârsta de 30 de ani.
Cumulative și specifice vârstei 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină (TCDD) niveluri serice (PPT) vs.vârstă pentru lucrătorii chimici de sex masculin, Statele Unite. Nivelurile Cumulative au fost împărțite la 10.
Cumulative și specifice vârstei 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină (TCDD) niveluri serice (PPT) vs.vârstă pentru lucrătorii chimici de sex masculin, Statele Unite. Nivelurile Cumulative au fost împărțite la 10.
au fost efectuate analize de expunere-răspuns pentru toată mortalitatea prin cancer (au existat 256 de decese prin cancer) și s-a presupus un nivel de fond de 5 PPT TCDD. Analizele au fost efectuate utilizând regresia Cox (procedura PHREG în software-ul statistic SAS) în care variabila de timp a fost vârsta (9). Modelul a constat dintr-o variabilă de expunere (dependentă de timp) și variabile categorice pentru data nașterii (patru categorii, fixe). Detalii pot fi găsite în publicația originală (2).
potrivim modele cu o varietate de valori de expunere, inclusiv nivelul seric cumulativ și jurnalul nivelului seric cumulativ, cu decalaje diferite și expunere medie. De asemenea, am efectuat analize folosind nivelul seric cumulativ și un model spline cubic (10) (cinci noduri; 5, 25, 50, 75 și 95%), care oferă o curbă de expunere-răspuns relativ nelimitată. De asemenea, am montat mai multe modele cu expunere cumulativă care nu presupuneau nici un prag, nici un model liniar în bucăți sau o combinație a ambelor. Modelul prag a presupus o linie plană (fără risc în creștere odată cu creșterea dozei) pentru doze mici; apoi, la un punct de tăiere estimat (pragul), a început un răspuns liniar la doză fără restricții. Modelul liniar în bucăți a permis un răspuns la doză cu două bucăți, fiecare liniară. Cele mai bune puncte de tăiere sau praguri pentru aceste modele au fost alese printr-un proces de eliminare.
în timp ce analiza noastră s-a concentrat pe TCDD, am efectuat, de asemenea, câteva analize doză-răspuns prin echivalenți toxici estimați (TEQ); TEQ-urile permit gruparea tuturor dioxinelor și furanilor în funcție de factorul lor de echivalență toxică (1). TCDD sa presupus a fi cel mai toxic dintre toate dioxinele și furanii, cu un factor de echivalență toxică de 1,0. TCDD reprezintă aproximativ 10% din toate TEQ-urile la nivel de mediu (11), ceea ce înseamnă că TCDD este considerat a fi responsabil pentru aproximativ 10% din toxicitatea tuturor dioxinelor și furanilor. În datele noastre, am presupus că expunerea profesională a fost în întregime la TCDD, fără altă expunere profesională la dioxine și furani, pe baza datelor de laborator care indică faptul că alte dioxine și furani nu diferă între lucrătorii noștri și controalele neexpuse (5). Am presupus că nivelurile serice de fond au fost de aproximativ 50 ppt TEQ în analizele noastre de expunere-răspuns, de 10 ori nivelul de fond al 5 PPT TCDD. Am efectuat apoi o analiză expunere-răspuns utilizând TEQs; acest lucru a fost echivalent cu adăugarea unui nivel de fundal de 50 ppt, mai degrabă decât 5 ppt în analiza noastră inițială.
analizele expunere-răspuns în care s-a utilizat nivelul seric cumulativ au determinat un coeficient de regresie, permițând estimarea riscului pe unitate de nivel seric cumulativ (fie pentru TCDD, fie pentru TEQs). Pentru a furniza estimări de risc pentru aportul TCDD (sau TEQs) pe zi, am folosit ipoteze standard adoptate de Organizația Mondială a sănătății (11), adică concentrațiile serice (ajustate la lipide) reflectă concentrația în toată grăsimea corporală; că grăsimea corporală reprezintă aproximativ 30% din greutatea corporală; și că, în condiții de echilibru, fiecare unitate de aport TCDD (sau TEQs) în termeni de picograme pe kilogram de greutate corporală pe zi are ca rezultat 10 unități de picograme pe gram de lipide (echivalent, ppt de lipide) sau 2 unități de nanograme pe kilogram de greutate corporală.
excesul de risc pe viață până la vârsta de 75 de ani a fost calculat pentru bărbați și femei. Cohorta noastră a constat doar din bărbați, iar majoritatea datelor privind mortalitatea prin cancer pentru TCDD se bazează numai pe bărbați. Am calculat riscurile excesive pe viață pentru femei presupunând că bărbații și femeile au aceleași riscuri relative. Cu toate acestea, există unele dovezi animale ale efectelor specifice sexului pentru TCDD (1), astfel încât extrapolarea riscului de la bărbați la femei pentru toate tipurile de cancer poate fi discutabilă; dovezile epidemiologice pentru femei sunt prea rare pentru a oferi un ghid. Au fost utilizate rezultatele a două dintre cele mai potrivite modele. Expunerea de fond a fost presupusă a avea loc de la naștere. Am ajustat pentru cauze concurente (12). Excesul de risc a fost estimat pentru o doză de două ori niveluri de fond, pe care am presupus că este un aport de 0,5 pg/kg de greutate corporală pe zi, care, la starea de echilibru, duce la un nivel de aproximativ 5 PPT TCDD în lipidele din sânge. Pentru estimarea riscului TEQs, am presupus un aport de fond de 10 pg / kg pe zi, ceea ce duce la aproximativ 50 ppt TEQs în lipidele din sânge. Context ratele de mortalitate pentru toate cazurile de cancer și toate cauzele au fost preluate din datele statistice vitale din SUA pentru anii 1995-1997 (13).
rezultate
Tabelul 1 oferă câteva statistici descriptive pentru cohortă. Deși majoritatea lucrătorilor au fost expuși la TCDD doar câțiva ani (în medie, 2,7), 10% au fost expuși mai mult de 8 ani. Această cohortă a fost puternic expusă, după cum reiese din nivelurile serice ridicate la sfârșitul expunerii. Nivelurile serice estimate pentru întreaga cohortă au fost în concordanță cu nivelurile serice pentru cei 170 de subiecți pentru care am avut date serice reale. Planta în care au lucrat acești 170 de subiecți (planta 1) se afla în mijlocul distribuției expunerii pe plante (2).
statistici Descriptive pentru cohorta de lucrători chimici de sex masculin expuși la TCDD,* Statele Unite
| Statistică . | valoare . |
|---|---|
| nr. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină; SD, deviație standard.nivelurile serice estimate s-au bazat pe 3.444 de lucrători incluși în seturi de risc în analizele expunere-răspuns; 94 de lucrători nu au fost incluși în niciun set de risc în analizele expunere-răspuns, deoarece urmărirea lor a ajuns la o vârstă anterioară vârstei la care a murit primul caz de cancer. Toate nivelurile serice date în acest tabel includ un nivel de fond de 6,1 PPT de TCDD.
anul mediu în care s-a încheiat urmărirea a fost 1989, la 24 de ani de la încheierea expunerii.
The mean year of last exposure was 1965.
Descriptive statistics for the cohort of male chemical workers exposed to TCDD,* United States
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină; SD, deviație standard.nivelurile serice estimate s-au bazat pe 3.444 de lucrători incluși în seturi de risc în analizele expunere-răspuns; 94 de lucrători nu au fost incluși în niciun set de risc în analizele expunere-răspuns, deoarece urmărirea lor a ajuns la o vârstă anterioară vârstei la care a murit primul caz de cancer. Toate nivelurile serice date în acest tabel includ un nivel de fond de 6,1 PPT de TCDD.
anul mediu în care s-a încheiat urmărirea a fost 1989, la 24 de ani de la încheierea expunerii.
anul mediu al ultimei expuneri a fost 1965.
Figura 2 prezintă nivelurile serice observate și prezise ale TCDD pe baza regresiei liniare a nivelurilor serice măsurate pe scorurile de expunere estimate. Coeficientul de corelație Spearman între nivelul seric extrapolat observat la momentul ultimei expuneri și nivelul seric prezis a fost de 0,65 pentru acești 170 de lucrători (p = 0,0001). Aplicarea coeficientului de regresie referitor la nivelul seric la scorul de expunere la întreaga cohortă a condus la niveluri serice estimate pentru fiecare lucrător în timp. Pentru întreaga cohortă, coeficientul de corelație Spearman între scorul de expunere cumulativ la sfârșitul expunerii și nivelul seric estimat la sfârșitul expunerii a fost de 0,90.
nivelul seric prezis de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină (TCDD) (ppt) la lucrătorii chimici de sex masculin la sfârșitul expunerii față de nivelul estimat de TCDD extrapolat înapoi, Statele Unite.
nivelul seric prezis de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină (TCDD) (ppt) la lucrătorii chimici de sex masculin la sfârșitul expunerii vs. nivelul estimat de TCDD extrapolat înapoi, Statele Unite.
în analizele expunere-răspuns în care nivelul seric cumulativ a fost utilizat ca predictor al tuturor mortalității prin cancer în analizele de regresie Cox, modelul cel mai potrivit a utilizat Jurnalul nivelului seric cumulativ (aria de sub curbă) cu întârziere de 15 ani. Coeficientul pentru acest model a fost de 0,097 (eroare standard, 0,032; p = 0,003; model chi-pătrat statistic = 11,3, 4 df). Modelul cu un decalaj de 15 ani pentru jurnalul expunerii cumulative se potrivește mai bine decât modelul analog fără întârziere (modelul chi-pătrat statistic = 7,5, 4 df). De asemenea, am analizat datele presupunând un timp de înjumătățire de 7,1 ani (o estimare anterioară în literatură (8)). Coeficientul de expunere-răspuns rezultat pentru nivelul TCDD seric cumulat log (cu 15 ani în urmă) nu s-a schimbat prea mult (a fost cu 4% mai mic).
modelul splinei cubice, care nu impune o anumită formă răspunsului la doză, nu a oferit o potrivire mai bună decât modelul în care Jurnalul serului cumulat a rămas 15 ani (diferența de -2 log probelief, chi-pătrat statistic = 0,9, 3 df; p = 0.83), indicând faptul că modelul cu jurnalul serului cumulativ a fost unul destul de bun. De asemenea, am efectuat analize categorice prin septile ale nivelului seric cumulativ. Ratele de rată din această analiză sunt prezentate în tabelul 2. Figura 3 prezintă răspunsul la doză pentru modelul care a utilizat Jurnalul nivelului seric cumulat (cu întârziere de 15 ani), împreună cu analiza categorică a datelor.
rata raporturilor vs.nivelurile serice cumulate de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină pentru lucrătorii chimici de sex masculin, Statele Unite.
rata raporturilor vs.nivelurile serice cumulate de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină pentru lucrătorii chimici de sex masculin, Statele Unite.
raporturi de rată, pe septile ale nivelului seric cumulat (cu întârziere de 15 ani),* din analizele categorice ale lucrătorilor chimici de sex masculin expuși la TCDD, Statele Unite ale Americii
| nivelul seric cumulat (PPT-ani) . | rata raportului . 95% interval de încredere. | |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septilele au fost alese pe baza nivelurilor serice cumulative Ocupaționale (cu întârziere de 15 ani) ale tuturor decedaților pentru care valorile au fost mai mari de 0 (unii decedați au avut valori 0 deoarece au fost întârziate). Subiecții rămași au fost incluși în cea mai mică categorie. Toți subiecții au avut un nivel de fond de 6,1 ppt pe an adăugat la expunerea lor profesională, cu până la 15 ani înainte de sfârșitul urmăririi (decalaj de 15 ani). Numărul deceselor cauzate de cancer de către septile a fost de 64 (include întârzieri), 29, 22, 30, 31, 32, și 48, respectiv.
raporturi de rată, pe septile ale nivelului seric cumulat (cu întârziere de 15 ani),* din analizele categorice ale lucrătorilor chimici de sex masculin expuși la TCDD, Statele Unite ale Americii
| nivelul seric cumulat (PPT-ani) . | rata raportului . 95% interval de încredere. | |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septilele au fost alese pe baza nivelurilor serice cumulative Ocupaționale (cu întârziere de 15 ani) ale tuturor decedaților pentru care valorile au fost mai mari de 0 (unii decedați au avut valori 0 deoarece au fost întârziate). Subiecții rămași au fost incluși în cea mai mică categorie. Toți subiecții au avut un nivel de fond de 6,1 ppt pe an adăugat la expunerea lor profesională, cu până la 15 ani înainte de sfârșitul urmăririi (decalaj de 15 ani). Numărul deceselor cauzate de cancer de către septile a fost de 64 (include întârzieri), 29, 22, 30, 31, 32, și 48, respectiv.
în timp ce log-ul serului cumulativ (cu întârziere de 15 ani) a oferit o potrivire rezonabilă datelor, această valoare a expunerii nu s-a potrivit la fel de bine ca log-ul scorului de expunere cumulativ (cu întârziere de 15 ani), pe care l-am folosit în analizele anterioare (2). Îmbunătățirea probabilității log între modelul care a utilizat serul cumulativ log și modelul în care a fost utilizat scorul de expunere cumulativ log a fost de 3.99. A priori, abordarea actuală bazată pe nivelul seric, o doză biologică probabil relevantă, ar fi de așteptat să funcționeze mai bine în prezicerea cancerului decât abordarea noastră anterioară bazată pe scorurile expunerii externe. Este posibil ca inexactitățile introduse în estimarea scorului de expunere externă să fi dus la o potrivire mai proastă. Cu toate acestea, ambele valori au oferit o potrivire bună datelor, iar utilizarea dozei interne are avantajul că permite evaluarea riscurilor în termeni de unități care pot fi utilizate pentru reglarea expunerii admise.
s-au efectuat, de asemenea, analize expunere-răspuns pentru TEQ estimate; am folosit Jurnalul de TEQ-uri cumulative cu un decalaj de 15 ani și am presupus un nivel de echilibru de fond de 50 ppt. Aceste analize au condus din nou la o tendință pozitivă semnificativă. Potrivirea nu a fost la fel de bună ca modelul în care a fost utilizat TCDD (coeficient expunere-răspuns = 0,134; eroare standard, 0,051; p = 0,008; model chi-pătrat statistic = 9,2, 4 df).
un model liniar în bucăți cu un singur punct de tăiere la 40.000 TCDD PPT-ani se potrivesc aproape la fel de bine ca modelul în care a fost utilizat Jurnalul nivelului seric cumulat (modelul Chi-square statistics = 12.5, 5 df și respectiv 11.3, 4 DF). Modelul liniar în bucăți a arătat o pantă crescătoare de până la 40.000 de TCDD serice PPT-ani, după care a existat un răspuns liniar la doză practic plat (reflectând decantarea răspunsului la doză la cele mai mari doze (tabelul 2)). Aproximativ 10% din cohorta a avut niveluri cumulate de TCDD serice de peste 40.000 ppt-ani. Adăugarea unei componente pentru un model de prag nu a îmbunătățit potrivirea modelului liniar fără întârziere (probabilitatea modelului = 12,4, 6 df).
am explorat dacă răspunsul pozitiv la doză observat a fost consecvent între cele opt plante studiate. Un model de interacțiune cu termeni de interacțiune separați pentru șapte plante a crescut probabilitatea modelului față de modelul care a folosit serul cumulativ log într-un grad care se apropie de semnificația statistică convențională (statistică chi-pătrată = 13,6, 7 df; p = 0,06), indicând o oarecare eterogenitate, dar nu extremă, între plante. Coeficienții (erori standard) pentru serul cumulativ log în cele opt plante au fost 0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), și 0,21 (0,07).în ceea ce privește tendința curbei doză-răspuns de a se opri la doze foarte mari, pe care am observat-o atât în analizele categorice, cât și în cele continue, am susținut anterior (2) că expunerile ar fi putut fi slab estimate pentru acei lucrători expuși la cele mai înalte niveluri de TCDD. Un număr dintre acești lucrători au avut expuneri foarte scurte și mari în timpul curățării unei deversări. Această măsurare greșită poate fi un motiv pentru decantarea curbei doză-răspuns la doze foarte mari. Alte posibilități includ un efect de saturație, în care expunerile foarte mari nu au niciun efect crescut asupra rezultatului sau o epuizare a unei populații ipotetice susceptibile pe măsură ce riscurile relative cresc, în special pentru o boală (Toate cancerele) cu o rată de fond ridicată. O astfel de decantare a curbei la expuneri foarte mari a fost observată în alte curbe expunere-răspuns pentru agenții cancerigeni ocupaționali, inclusiv cadmiu (14), radon (15), motorină (16) și arsenic (17). (Lubin și colab. (18) au susținut că eroarea de măsurare poate explica acest fenomen în datele privind arsenicul.)
riscul de viață a fost estimat prin asumarea unui aport constant de 1 pg/kg pe zi de TCDD, peste un fond de 0,5 pg/kg pe zi (sau 10 pg/kg pe zi de TEQs, peste un fond de 5 pg / kg pe zi de TEQS). Acest aport ar conduce, în condiții de echilibru, la un nivel al lipidelor din sânge de 10 PPT TCDD (sau 100 ppt TEQs). Japonia și Canada recomandă niveluri tolerabile de aport zilnic de 10 pg/kg pe zi de TEQs, aproximativ echivalente cu un aport de 1 pg/kg pe zi de TCDD (1). Organizația Mondială a Sănătății a redus aportul zilnic recomandat de dioxine/furani la 1-4 TEQ în 1998 (19), echivalent cu aproximativ 0,1–0,4 pg/kg pe zi de TCDD.
rezultatele estimărilor riscului în exces pe durata vieții sunt prezentate în tabelul 3. Când am folosit modelul bazat pe jurnalul nivelului seric cumulat cu 15 ani, riscul excesiv de viață (la vârsta de 75 de ani) pentru toate tipurile de cancer a fost de 9 la 1.000 pentru bărbați și 8 la 1.000 pentru femei pentru o expunere TCDD de 1.0 pg/kg pe zi, peste un risc de fond de deces prin cancer de 11-12% la un aport de fond presupus de 0.5 pg/kg pe zi. Modelul liniar în bucăți a dat un risc de viață mai mic: 0,5 la 1.000 pentru bărbați și femei. Aceste rezultate ilustrează sensibilitatea estimărilor de risc în exces în intervalul de doze mici la modelul ales.
estimări ale duratei de viață (până la vârsta de 75 de ani) risc excesiv de a muri de orice cancer din cauza expunerii la TCDD* sau la TEQs* la niveluri de fond de două ori, Statele Unite
| nivel de expunere (pg/kg greutate corporală/zi), Sex . | model inox . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
bazat pe un model de răspuns la expunere prin regresie Cox în care expunerea este fie 1) Jurnalul nivelului seric cumulat (în ppt-ani de TCDD sau TEQs) cu un decalaj de 15 ani sau 2) nivelul seric cumulat fără întârziere și modelul este regresie în bucăți, în care sunt estimate două pante liniare separate. Riscul în exces este definit ca risc deasupra riscului de fond. Se presupune că expunerea de fond este fie 0,5 pg/kg pe zi de TCDD, ceea ce duce la un nivel seric constant de 5 PPT TCDD, fie 5,0 pg / kg pe zi de TEQs, ceea ce duce la un nivel seric constant de 50 ppt TEQs. TEQ-urile sunt echivalențe toxice care reprezintă toxicitatea combinată a tuturor dioxinelor și furanilor pe baza factorilor de echivalență toxică; TCDD este cea mai toxică dioxină/furan și are un factor de echivalență toxică de 1,0. Se presupune că TCDD reprezintă 10% din toate TEQ-urile.
risc de fond de deces prin cancer până la vârsta de 75 de ani.
estimări ale duratei de viață (până la vârsta de 75 de ani) risc excesiv de a muri de orice cancer din cauza expunerii la TCDD* sau la TEQs* la niveluri de fond de două ori, Statele Unite
| nivel de expunere (pg/kg greutate corporală/zi), Sex . | model inox . | riscul în exces pe viață peste fundal . 95% interval de încredere. | risc de fond de risc . | modelul chi-pătrat statistică . | |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
bazat pe un model de răspuns la expunere prin regresie Cox în care expunerea este fie 1) Jurnalul nivelului seric cumulat (în ppt-ani de TCDD sau TEQs) cu un decalaj de 15 ani sau 2) nivelul seric cumulat fără întârziere și modelul este regresie în bucăți, în care sunt estimate două pante liniare separate. Riscul în exces este definit ca risc deasupra riscului de fond. Se presupune că expunerea de fond este fie 0,5 pg/kg pe zi de TCDD, ceea ce duce la un nivel seric constant de 5 PPT TCDD, fie 5,0 pg / kg pe zi de TEQs, ceea ce duce la un nivel seric constant de 50 ppt TEQs. TEQ-urile sunt echivalențe toxice care reprezintă toxicitatea combinată a tuturor dioxinelor și furanilor pe baza factorilor de echivalență toxică; TCDD este cea mai toxică dioxină/furan și are un factor de echivalență toxică de 1,0. Se presupune că TCDD reprezintă 10% din toate TEQ-urile.
risc de fond de deces prin cancer până la vârsta de 75 de ani.
Tabelul 3 prezintă, de asemenea, riscurile excesive pe durata vieții pentru o expunere de 10 pg / kg pe zi de TEQ, reprezentând o dublare a nivelurilor de fond.
discuție
am constatat un risc crescut de cancer cu creșterea nivelului de TCDD cumulativ în ser, în paralel cu constatările noastre anterioare (2) a unei relații pozitive doză-răspuns între cancer și scorul de expunere cumulativ (extern). Această constatare nu este surprinzătoare, având în vedere corelația dintre nivelul seric estimat și scorul expunerii externe. Importanța rezultatului este că permite evaluarea riscurilor pentru expunerile de mediu în unități utile autorităților de sănătate publică: aportul TCDD pe zi.așa cum am argumentat în lucrarea noastră anterioară (2), răspunsul pozitiv la doză nu este probabil să se datoreze altor expuneri profesionale ipotetice sau factori de stil de viață. Alte expuneri profesionale nu au fost consecvente între cele opt plante pe care le-am studiat și nu ar fi de așteptat să fie corelate cu expunerea cumulată la TCDD în toate plantele. În afară de dioxină, în această cohortă a fost identificat un singur cancerigen profesional cunoscut, prezent la o singură plantă și care afectează un singur cancer relativ rar (vezica urinară). Excluderea cancerului vezicii urinare din toate tipurile de cancer nu a modificat răspunsul pozitiv la doză pentru celelalte tipuri de cancer. Nu ar fi de așteptat diferențe importante în ceea ce privește fumatul sau statutul socioeconomic între lucrătorii cu niveluri de expunere cumulative diferite la TCDD. Cancerele legate de fumat au prezentat același răspuns la doză ca și cancerul legat de fumat.
Din cunoștințele noastre, a existat o singură evaluare anterioară a riscului bazată pe un studiu epidemiologic, care a fost realizat de Becher și colab. într-o cohortă de lucrători chimici germani (20). Acești autori au folosit o metodologie pentru estimarea nivelurilor serice cumulative care au fost similare cu ale noastre. Atunci când s-a presupus un aport TCDD de 1.0 pg/kg pe zi și o latență de 10 ani, cele trei modele cele mai potrivite au dus la o serie de riscuri excesive de viață pentru bărbați (până la vârsta de 70 de ani) de 0.0013-0.0056. Estimarea noastră folosind cele două modele cele mai potrivite până la vârsta de 70 de ani (nu vârsta de 75 de ani, ca în tabelul 3) este de 0,007-0,0004 pentru bărbați pentru un aport TCDD de 1,0 pg/kg pe zi, în același interval găsit de Becher și colab.estimările noastre privind riscul pe viață sunt dependente de model, așa cum se întâmplă adesea în evaluarea riscurilor la niveluri scăzute, unde forma curbei doză-răspuns poate avea o influență mare. Estimarea noastră a riscului pe viață în funcție de vârsta de 75 de ani folosind un model liniar în bucăți, mai degrabă decât jurnalul dozei cumulative, este cu un ordin de mărime mai mic (0,0005 vs.0,009). Deși ambele modele se potrivesc destul de bine datelor, modelul liniar în bucăți poate fi preferabil modelului de doză cumulativă log, deoarece acesta din urmă este constrâns să aibă cea mai mare pantă la doze mici. Această pantă mare prezice creșteri mari ale ratelor de cancer pentru creșteri mici ale dozei în regiunea cu doză mică, ceea ce poate fi nerealist. Rezultatele bazate pe ambele modele suportă un risc excesiv pe viață de ordinul 10-3-10-2 pentru o expunere de mediu la TCDD (sau TEQs) la niveluri de fundal de două ori. Această estimare sprijină un proiect recent al Agenției pentru Protecția Mediului de evaluare a riscurilor pentru dioxină, care are estimări similare privind riscul în exces pe durata vieții la niveluri ridicate de expunere la mediu (adresa de Internet: www.epa.gov/ncea/dioxin.htm).
există o serie de limitări în abordarea noastră, care a introdus imprecizia. De exemplu, am folosit o estimare constantă a timpului de înjumătățire pentru TCDD; în practică, timpul de înjumătățire este probabil să varieze în funcție de greutatea corporală, despre care am avut date limitate. Mai important, am fost limitați la un eșantion de 170 de persoane la o fabrică chimică pentru estimarea relației dintre scorul de expunere și nivelul seric, iar acești lucrători ar putea să nu fi fost reprezentativi pentru toți cei din studiu. Istoricul de lucru la această plantă nu a fost la fel de detaliat ca la alte plante, ceea ce a împiedicat dezvoltarea inițială a scorurilor de expunere externă la această plantă. La rândul său, această limitare a introdus inexactitate la estimarea relației dintre nivelurile serice și scorurile de expunere la această plantă, ceea ce a afectat apoi acuratețea estimării nivelurilor serice din scorurile de expunere la toate celelalte plante. Cu toate acestea, nivelurile serice cumulative s-au dovedit a fi un predictor rezonabil de bun al cancerului și au oferit o potrivire rezonabilă datelor. În plus, utilizarea nivelurilor serice cumulate ne-a permis să estimăm riscul în unități de aport (picograme pe kilogram pe zi) care, spre deosebire de scorurile expunerii externe, sunt utile pentru sănătatea publică și agențiile de reglementare.
lucrătorii pe care i-am studiat au fost puternic expuși la TCDD și au avut niveluri de expunere în medie cu trei ordine de mărime mai mari decât fundalul (1,589 ppt la momentul ultimei expuneri față de un fundal de 5-10 ppt). Cu toate acestea, media a fost dominată de acei lucrători din primele 10% din distribuția expunerii. Nivelul median estimat la momentul ultimei expuneri a fost considerabil mai mic, 98 ppt. Un număr mare de subiecți au avut niveluri de expunere relativ scăzute estimate. În cohorta noastră, percentilele 5, 10 și 25 ale nivelurilor serice estimate la momentul ultimei expuneri au fost 18, 21 și, respectiv, 37 ppt. Având în vedere că un număr semnificativ de subiecți au avut niveluri de expunere doar de câteva ori mai mari decât cele de fond, extrapolarea datelor noastre de expunere-răspuns pentru a estima riscul la niveluri de fond ar putea să nu fie considerată nerezonabilă. Cu toate acestea, forma curbei globale doză-răspuns a fost încă determinată de acei lucrători cu cele mai mari expuneri care au avut rate mai mari de cancer. Această dilemă este tipică în multe evaluări ale riscurilor.
datele la animale, în principal de la șobolani, nu oferă dovezi consistente cu privire la faptul că răspunsul carcinogen la TCDD are un prag la doze mici (19). În propriile noastre date, modelele cu praguri (presupunând că nu există o creștere a riscului la doze mici) nu se potriveau la fel de bine ca modelele fără ele.
rețineți că, în datele noastre, riscul relativ (raportul ratei) de cancer datorat dublării expunerii de fond, pe o durată de viață de 75 de ani, este foarte mic, variind de la 1.005 la 1.07. Cu toate acestea, acest risc relativ mic este suficient pentru a duce la riscuri excesive de viață de ordinul a 10-2 sau 10-3 de a muri de cancer, deoarece riscul de fond al mortalității prin cancer până la vârsta de 75 de ani este ridicat (12%).
rezultatele noastre de expunere-răspuns, coroborate cu rezultate similare dintr-o cohortă germană (20), oferă sprijin pentru evaluarea recentă a riscurilor Agenției pentru Protecția Mediului pentru dioxină. Utilizarea datelor umane pentru evaluarea riscurilor, atunci când sunt disponibile estimări cantitative ale expunerii, oferă avantaje față de datele animale în estimarea riscului pentru oameni prin evitarea incertitudinilor implicate în extrapolarea de la rozătoare la om (21). În cazul nostru, am avut norocul să avem date destul de bune pentru a estima expunerea umană, superioare celor disponibile în multe studii epidemiologice; am reușit să profităm de timpul de înjumătățire lung al TCDD la om și de disponibilitatea nivelurilor serice de TCDD într-un eșantion din cohorta noastră.
cereri de retipărire către Dr. Kyle Steenland, laboratoarele Robert A. Taft, Institutul Național pentru securitate și sănătate în muncă, Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, 4676 Columbia Parkway, Cincinnati, OH 45226-1998 (e-mail: [email protected]).
autorii recunosc Drs. Sue Nowlin și Amy Feng, care au oferit ajutor valoros de programare. Comentarii valoroase cu privire la proiectul manuscrisului au fost primite de la Dr.Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas, și Kenny Crump.
Polychlorinated dibenzo-para-dioxins and polychlorinated dibenzofurans. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol 69. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1997.
Steenland K, Piacitelli L, Deddens J, et al. Cancer, heart disease, and diabetes in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD): an update and exposure-response analysis of the NIOSH TCDD cohort.
;
:
-86.
Piacitelli L, Marlow D, Fingerhut M, și colab. Matricea de expunere a postului retrospectiv pentru estimarea expunerii la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină.
;
:
-39.
Michalek M, Pirkle J, Caudill S, și colab. Farmacocinetica TCDD la veteranii operațiunii Ranch Hand: urmărirea anului 10.
;
:
-20.
Piacitelli L, Sweeney M, Fingerhut M, și colab. Nivelurile serice ale PCDD substituite 2,3,7,8 în rândul lucrătorilor expuși la substanțe chimice contaminate 2,3,7,8-TCDD.
;
:
-4.
Flesch-Janys D, Steindorf K, Gurn P, și colab. Estimarea expunerii cumulate la dibenzo-p-dioxine/furani policlorurați și analize SMR ale mortalității prin cancer în funcție de doză într-o cohortă expusă ocupațional.
;
:
-62.
Tomaseth K, Salvan A. estimarea expunerii profesionale la 2,3,7,8-TCDD utilizând modelul toxicocinetic fiziologic minim.
;
:
-55.
Pirkle J, Wolfe W, Patterson D, și colab. Estimările timpului de înjumătățire al 2,3,7,8-TCDD în veteranii din Vietnam ai operațiunii Ranch Hand.
;
:
-71.
Institutul SAS, Inc. Ghidul utilizatorului SAS: statistici, versiunea 6.07 ed. Cary, NC: Institutul SAS, Inc, 1991.
Harrell F, Lee K, Pollock B. modele de regresie în studiile clinice: determinarea relațiilor dintre predictori și răspuns.
;
:
-202.
Organizația Mondială a sănătății. Evaluarea riscului pentru sănătate al dioxinelor: reevaluarea aportului zilnic tolerabil (TDI). Consultarea OMS 25-29 mai 1998. Geneva, Elveția: Centrul European OMS pentru sănătatea mediului și Programul Internațional de securitate chimică, 1988.
Gail M. măsurarea beneficiilor expunerii reduse la agenți cancerigeni de mediu.
;
:
-47.
Departamentul de sănătate și Servicii Umane al SUA (HHS). Sănătate 1999. Washington, DC: US Department of Health and Human Services, 1999. (HHS publication 99-1232).
Stayner L, Smith R, Thun M, et al. A dose-response analysis and quantitative assessment of lung cancer risk and occupational cadmium exposure.
;
:
–94.
Hornung R, Meinhardt T. Quantitative risk assessment of lung cancer in US uranium miners.
;
:
–30.
Steenland K, Deddens J, Stayner L. evacuare Diesel și cancer pulmonar în industria camioanelor: analize expunere-răspuns și evaluarea riscurilor.
;
:
-8.
Hertz-Picciotto i, Smith A. observații privind curba doză-răspuns pentru expunerea la arsenic și cancerul pulmonar.
;
:
-26.
Lubin JH, Pottern LM, Piatra BJ, și colab. Cancerul respirator într-o cohortă de lucrători de topitorie de cupru: rezultă din mai mult de 50 de ani de urmărire.
;
:
-65.
Sewall c, Lucier G. evenimente mediate de receptori și evaluarea riscurilor de dioxină EPA.
;
:
-22.
Becher H, Steindorf K, Flesch-Janys D. Quantitative cancer risk assessment for dioxins using an occupational cohort.
;
:
–70.
Hertz-Picciotto I. Epidemiology and quantitative risk assessment: bridge from science to policy.
;
:
–91.