TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare deoarece cel puțin o formă de aplazie bilaterală congenitală a vaselor deferente (CBAVD) este cauzată de mutația heterozigotă homozigotă sau compusă în gena regulatorului conductanței transmembranare a fibrozei chistice (CFTR; 602421) pe cromozomul 7q31. Mutațiile din aceeași genă provoacă fibroza chistică (219700).

Absența congenitală bilaterală a vaselor deferente se găsește la mai mult de 25% dintre bărbații cu azoospermie obstructivă, implicând un defect complet sau parțial al derivaților canalului Wolffian. La 80% dintre bărbații cu CBAVD, mutațiile sunt identificate în gena CFTR (rezumat de Patat și colab., 2016).

eterogenitatea genetică a aplaziei bilaterale congenitale a vaselor deferente

vezi și CBAVDX (300985), cauzată de mutația genei ADGRG2 (300572).

aplazia bilaterală congenitală a vaselor deferente (CBAVD), care duce la infertilitate masculină, poate să apară izolat sau ca manifestare a fibrozei chistice. Kaplan și colab. (1968) a constatat că bărbații cu fibroză chistică sunt infertili din cauza eșecului dezvoltării normale a vaselor deferente. Oppenheimer și Esterly (1969) au concluzionat că modificările conductelor de transport ale sistemului genital masculin sunt responsabile de infertilitate și nu sunt o anomalie de dezvoltare, ci o modificare degenerativă datorată obstrucției similare cu cea care apare în pancreas și glandele salivare în fibroza chistică.

Augarten și colab. (1994) a sugerat că pacienții cu CBAVD cu malformații renale nu au probabil fibroză chistică. Ei au investigat 47 de pacienți cu CBAVD prin ultrasonografie și au constatat că 10 (21%) aveau malformații renale și 37 (79%) nu. În primul grup, nu s-au găsit mutații ale fibrozei chistice, iar concentrațiile de clorură de transpirație au fost normale. În ultimul grup, 18 pacienți (49%) au purtat cel puțin 1 mutație a fibrozei chistice, iar clorura de transpirație a fost ridicată la 17 din 26 testate (65%).

Dumur și colab. (1996) a concluzionat cu alții că, spre deosebire de formele de CBAVD însoțite de maldezvoltare renală, majoritatea cazurilor de CBAVD fără ageneză renală sunt legate de CF. Ei au descoperit că testul de transpirație este util pentru demonstrarea conexiunii, mai ales atunci când analiza genetică nu a caracterizat mutații pe ambele alele ale genei CF.

Schellen și van Straaten (1980) au descris 4 frați, cu vârste cuprinse între 31 și 42 de ani, cu aplazie a vasa deferentia. Nici o consangvinitate parentală nu a putut fi demonstrată printr-o urmărire genealogică încă din 1750. Nu s-au găsit anomalii asociate. Nu a existat nici o dovadă de fibroză chistică în această familie.

într-un studiu al familiilor de bărbați cu azoospermie și oligozoospermie extremă, Budde și colab. (1984) a găsit 2 frați cu aplazie congenitală a vasa deferentia. Czeizel (1985) a raportat 2 perechi SIB de sex masculin fără legătură cu aplazia congenitală bilaterală a vasa deferentia. Kleczkowska și colab. (1989) și Gilgenkrantz și colab. (1990) au raportat familiile afectate.

Silber și colab. (1990) a folosit sperma aspirată din epididimul pacienților cu absență congenitală a vaselor deferente pentru a fertiliza ovocitele umane in vitro.

Rigot și colab. (1991) a subliniat însoțitorul de risc cu privire la posibilitatea ca acești bărbați să fie purtători ai unei forme ușoare de fibroză chistică. Ei au examinat 19 bărbați azoospermici cu aplazie epididimului și vaselor deferente și au constatat că 8 au fost heterozigoți pentru deleția delF508 (602421.0001), cea mai frecventă mutație care provoacă fibroză chistică. Toate, cu excepția 1, au avut sinuzită cronică și 2 au avut niveluri de clorură de transpirație apropiate de 100 mmol pe litru. Anguiano și colab. (1992) a raportat constatări similare. Au studiat 25 de bărbați azoospermici neselectați, fără legătură, cu CBAVD, majoritatea de origine nord-europeană, care s-au prezentat la o clinică de infertilitate masculină a unui spital didactic. La 16 (64%), a fost găsită cel puțin 1 mutație CF detectabilă. Trei dintre acești 16 bărbați s-au dovedit a fi heterozigoți compuși, dintre care unul a avut o mutație nedescrisă anterior. Acest lucru, au sugerat ei, reprezintă un fenotip în primul rând genital al CF.

Martin și colab. (1992) au raportat 2 frați cu absența congenitală a vaselor deferente descoperite în copilărie în timpul reparației herniei inghinale. Vas a fost absent unilateral într-unul și bilateral în celălalt. Martin și colab. (1992) a sugerat că moștenirea limitată de sex masculin recesivă sau autosomală dominantă legată de X este mai probabilă. Toți tații bărbaților afectați trebuie examinați pentru prezența CBAVD unilaterală. Teoretic, femelele care poartă o genă CBAVD dominantă autosomală ar trebui să lipsească rămășița normală a regresiei canalului wolffian (conducta Gartner), în timp ce aceste rămășițe ar trebui să fie prezente la femelele care poartă o genă recesivă legată de X. Cu toate acestea, conducta Gartner este nedetectabilă clinic.

vezi 602421 (de exemplu, 602421.0060) pentru mutații ale genei CFTR responsabile de absența bilaterală izolată a vaselor deferente.

Goshen și colab. (1992) a descris cazul unui băiat de 2,5 ani care s-a dovedit a avea înlocuirea fibroasă a vaselor deferente atunci când s-a făcut o intervenție chirurgicală pentru testicul nedescoperit și repararea unei hernii inghinale indirecte. Un an mai târziu, pacientul a dezvoltat diaree cu steatoree, iar testele de transpirație au evidențiat clorură crescută. Studiile ADN au demonstrat heterozigozitate compusă pentru mutația delF508 și mutația trp1282-to-ter (602421.0022).

pentru a testa ipoteza comunității CBAVD și CF, Rave-Harel și colab. (1995) a argumentat că 2 frați cu CBAVD ar putea fi de așteptat să poarte aceleași 2 alele CFTR, în timp ce frații lor fertili ar fi de așteptat să poarte cel puțin o alelă diferită. Au fost studiate unsprezece familii, dintre care 2 familii, cu mutații CFTR neidentificate, nu au susținut această ipoteză. În aceste familii, 2 frați cu CBAVD au moștenit diferite alele CFTR. Frații lor fertili au moștenit aceleași alele CFTR ca și frații lor cu CBAVD. Rezultatele au sugerat că, deși în unele familii CBAVD este asociat cu 2 mutații CFTR, în alte familii este cauzată de alte mecanisme, cum ar fi mutațiile la alte loci sau homozigozitate sau heterozigozitate pentru mutațiile CFTR parțial penetrante.

Mercier și colab. (1995) a analizat întreaga secvență de codificare a genei CFTR într-o cohortă de 67 de bărbați cu aplazie bilaterală congenitală a vaselor deferente care erau altfel sănătoși. Ei au identificat 4 noi mutații missense: a800g, G149R, R258G și e193k. Ei au arătat că 42% dintre acești subiecți au fost purtători de 1 alelă CFTR și că 24% au fost heterozigoți compuși pentru alelele CFTR. Astfel, ei nu au putut identifica prezența a 2 mutații CFTR la 76% dintre acești pacienți. Mai mult, au descris segregarea HAPLOTIPURILOR CFTR în familia a 1 mascul CBAVD; în această familie, 2 Sibi masculi cu loci identici CFTR au prezentat fenotipuri diferite, unul dintre ele fiind fertil și celălalt steril. Acest lucru a sugerat că una sau mai multe gene suplimentare sunt implicate în etiologia CBAVD.

Chillon și colab. (1995) a caracterizat mutațiile genei CFTR la 102 pacienți cu CBAVD. De asemenea, au analizat o variantă de ADN (alela 5T) într-o regiune necodificatoare a CFTR care determină niveluri reduse ale proteinei normale CFTR. (Studiile privind ARNm CFTR în țesuturi de la persoane normale au identificat diverse molecule de ARNm care nu au exonul 4, 9 sau 12. Dacă CFTR ARNm conține sau nu exon 9 depinde de lungimea variabilă a unei porțiuni de reziduuri de timină din intronul 8 al CFTR. Această secvență, cunoscută sub numele de secvență politică, conține 5, 7 sau 9 timine (alelele 5T, 7T și, respectiv, 9T). Deoarece alela 5T determină niveluri reduse de ARNm CFTR normal, această variantă ar părea probabil să fie implicată în patogeneza CBAVD.) La 19 din cei 102 pacienți, au fost găsite mutații în ambele copii ale genei CFTR și niciuna dintre acestea nu a avut alela 5T. O mutație a fost găsită în 1 copie a CFTR la 54 de pacienți, iar 34 dintre ei (63%) au avut alela 5T în cealaltă genă CFTR. Nu s-au găsit mutații CFTR la 29 de pacienți, dar 7 dintre ei (24%) au avut alela 5T. Frecvența acestei alele în populația generală este de aproximativ 5%.

Chillon și colab. (1995) a concluzionat că combinația alelei 5T în 1 copie a genei CFTR cu o mutație a fibrozei chistice în cealaltă copie este cea mai frecventă cauză a CBAVD. Mutația alelei 5T are o gamă largă de prezentări clinice, care apar la pacienții cu CBAVD sau forme moderate de fibroză chistică și la bărbații fertili.

Grangeia și colab. (2007) a analizat probe de ADN de la 45 de pacienți cu absență congenitală a vaselor deferente prin diferite abordări moleculare, inclusiv screening-ul pentru cele mai frecvente 31 de mutații CF. Această abordare a identificat 8 mutații comune au fost identificate la 40 de pacienți. Denaturarea electroforezei în gel cu gradient, denaturarea cromatografiei lichide de înaltă performanță și secvențierea ADN au identificat 17 mutații suplimentare, dintre care 3 au fost noi. Multiplexul fluorescent semiquantitativ PCR a detectat o deleție de 21 kb (602421.0123) la 1 individ și a confirmat adevărata homozigozitate a 2 indivizi. În total, 42 de pacienți (93,3%) au prezentat 2 mutații și 3 pacienți (6,7%) au detectat 1 mutație.

Sun și colab. (2006) a analizat repetarea polimorfă dinucleotidă TG adiacentă variantei 5T în intron 8 și codonul 470 în exon 10 pentru a determina haplotipul variantei 5T în trans. Autorii au evaluat 12 bărbați afectați cu absența bilaterală congenitală a vaselor deferente și pozitivi pentru varianta 5T și au constatat că 10 din 12 au avut haplotipul 12tg-5T-470v.

Cai și colab. (2019) au identificat 23 de studii publicate privind absența unilaterală a vaselor deferente și au investigat frecvența variantelor CFTR și anomaliile renale la acești pacienți. Dintre cei 141 de pacienți cu absență unilaterală congenitală a vaselor deferente (CUAVD), 60 (42,6%; mărimea efectului cumulat 0,46) au avut cel puțin 1 variantă CFTR, 43 (30,5%; mărimea efectului cumulat 0,27) având 1 variantă și 17 (12%; mărimea efectului cumulat 0,05) având 2 variante. Dimensiunea efectului combinat CUAVD a fost de 0,04 pentru F508del și 0,09 pentru alela 5T. Raportul sumar al cotelor pentru riscul 5T în CUAVD a fost de 5,79 comparativ cu controalele normale și de 2,82 comparativ cu bărbații infertili non-CAVD. Incidența globală a anomaliilor renale a fost de 22% în CUAVD. Raportul global al riscului de anomalii renale în rândul pacienților cu CUAVD a fost de 4, 85 comparativ cu pacienții cu CBAVD. Cai și colab. (2019) a concluzionat că variantele CFTR sunt frecvente în CUAVD, iar alela 5T poate fi asociată cu un risc crescut de CUAVD. Pacienții cu CUAVD prezintă un risc crescut de anomalii renale decât pacienții cu CBAVD, dar acest lucru nu este asociat cu variantele CFTR.