Keppra XR( Levetiracetam comprimate cu eliberare prelungită): utilizări, dozare, efecte secundare, interacțiuni, avertizare

farmacologie clinică

mecanism de acțiune

mecanismul(mecanismele) precis (e) prin care levetiracetamul își exercită efectul antiepileptic nu este (sunt) cunoscut (e). Activitatea antiepileptică a levetiracetamului a fost evaluată la un număr de modele animale de crize epileptice. Levetiracetamul nu a inhibat crizele unice induse de stimularea maximă cu curent electric sau cu diferite chimiconvulsivante și a prezentat doar o activitate minimă în stimularea submaximală și în testele de prag. Cu toate acestea, s-a observat protecție împotriva activității secundare generalizate din crizele focale induse de pilocarpină și kainicacid, două chemoconvulsivante care induc convulsii care imită unele caracteristici ale convulsiilor parțiale complexe umane cu generalizare secundară. Levetiracetamul a prezentat, de asemenea, proprietăți inhibitoare în modelul de aprindere la șobolani, un alt model de convulsii parțiale complexe umane, atât în timpul dezvoltării de aprindere, cât și în starea de aprindere completă. Valoarea predictivă a acestor modele animale pentrutipurile specifice de epilepsie umană sunt incerte.

înregistrările in vitro și in vivo ale activității epileptiforme din hipocampus au arătat că levetiracetamul inhibă declanșarea prin explozie fără a afecta excitabilitatea neuronală normală, sugerând că levetiracetamul poate preveni în mod selectiv hipersincronizarea declanșării prin explozie epileptiformă și propagarea activității convulsive.

levetiracetamul la concentrații de până la 10 MMC nu a demonstrat afinitate de legare pentru o varietate de receptori cunoscuți, cum ar fi cei asociați cu benzodiazepine, GABA(acid gamma-aminobutiric), glicină, NMDA (N-metil-D-aspartat), site-uri de recaptare și sisteme de mesagerie secundară. În plus, studiile in vitro nu au reușit să găsească un efect al levetiracetamului asupra curenților neuronali de sodiu sau de calciu de tip T, iar levetiracetamul nu pare să faciliteze în mod direct neurotransmisia abaergică. Cu toate acestea, studiile in vitro au demonstrat acest lucrulevetiracetamul se opune activității modulatorilor negativi ai curenților GABA și glicinei și inhibă parțial curenții de calciu de tip N celulele neuronale.pentru levetiracetam a fost descris un situs de legare saturabil și stereoselectiveneuronal în țesutul cerebral de șobolan.Datele experimentale indică faptul că acest situs de legare este proteina veziculei sinaptice SV2A, despre care se crede că este implicată în reglarea exocitozei veziculelor.Deși semnificația moleculară a legării levetiracetamului de proteina sinaptică sv2a nu este înțeleasă, levetiracetamul și analogii înrudiți au arătat o ordine de rang a afinității pentru SV2A care s-a corelat cu potența activității antiseizure la șoarecii predispuși la convulsii audiogene. Aceste constatărisugerează că interacțiunea levetiracetamului cu proteina SV2A poate contribui la mecanismul antiepileptic de acțiune al medicamentului.

farmacodinamică

efecte asupra intervalului QTc

se așteaptă ca efectele KEPPRA XR asupra prelungirii QTc să fie aceleași cu cele ale Keppra cu eliberare imediată. Efectul Keppra cu eliberare imediată asupra prelungirii intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu randomizat, dublu-orb,controlat pozitiv (moxifloxacină 400 mg) și placebo controlat încrucișat al KEPPRA (1000 mg sau 5000 mg) la 52 de subiecți sănătoși. Limita superioară a intervalului de încredere de 90% pentru cel mai mare QTc ajustat la placebo,corectat la momentul inițial, a fost sub 10 milisecunde. Prin urmare, nu a existat nicio dovadă a prelungirii semnificative a QTc în acest studiu.

farmacocinetica

Prezentare generală

biodisponibilitatea comprimatelor Keppra XR este similară cu cea a comprimatelor Keppra cu eliberare imediată. Farmacocinetica (ASC și Cmax) s-a dovedit a fi proporțională cu doza după administrarea unei doze unice de levetiracetam cu eliberare prelungită de 1000 mg,2000 mg și 3000 mg. Timpul de înjumătățire plasmatică al levetiracetamului cu eliberare prelungită este de aproximativ 7 ore.

levetiracetamul este aproape complet absorbit după administrare orală. Farmacocinetica levetiracetamului este liniară și invariantă în timp, cu variabilitate scăzută intra – și interindividuală. Levetiracetamul nu se leagă semnificativ de proteine (< 10% legat) și volumul său de distribuție este apropiat de volumul apei intracelulare și extracelulare. Șaizeci și șaseprocente (66%) din doză se excretă pe cale renală nemodificată. Calea metabolică principală a levetiracetamului (24% din doză) este o hidroliză enzimatică a grupării acetamidice. Nu este dependent de citocromul hepatic P450. Metaboliții nu au activitate farmacologică cunoscută și sunt excretați pe cale renală. Timpul de înjumătățire plasmatică al levetiracetamului în cadrul studiilor este de aproximativ 6-8 ore. Timpul de înjumătățire este crescut la vârstnici (în principal din cauza insuficienței renale) și la subiecții cu insuficiență renală.

absorbție și distribuție

concentrațiile plasmatice maxime ale levetiracetamului cu eliberare prelungită apar în aproximativ 4 ore. Timpul până la atingerea concentrațiilor plasmatice maxime este de aproximativ 3 ore mai lung cu levetiracetam cu eliberare prelungită decât cu comprimate cu eliberare imediată.

administrarea unică a două comprimate de levetiracetam cu eliberare prelungită de 500 mg o dată pe zi a produs plasmaconcentrații maxime comparabile și aria de sub concentrația plasmatică comparativ cu timpul, la fel ca administrarea unui comprimat cu eliberare imediată de 500 mg de două ori pe zi în condiții de repaus alimentar. După administrarea de comprimate cu levetiracetam cu eliberare prelungită în doze multiple,gradul de expunere (ASC0-24) a fost similar cu gradul de expunere după administrarea de comprimate cu eliberare imediată de multipledoză. Cmax și Cmin au fost mai mici cu 17% și 26% după administrarea de comprimate cu levetiracetam cu eliberare prelungită în doze multiple, comparativ cu administrarea de comprimate cu eliberare imediată în doze multiple. Aportul unui mic dejun bogat în grăsimi, bogat în calorii, înainte de administrarea comprimatelor de levetiracetam cu eliberare prelungită, a dus la o concentrație maximă mai mare și la o durată mediană mai mare a vârfului. Timpul median până la vârf (Tmax) a fost cu 2 ore mai lung în starea alimentată.

două comprimate de levetiracetam cu eliberare prelungită de 750 mg au fost echivalente cu o singură administrare de trei comprimate de levetiracetam cu eliberare prelungită de 500 mg.

metabolizare

levetiracetamul nu este metabolizat extensiv la om.Calea metabolică majoră este hidroliza enzimatică a grupării acetamidice, care produce metabolitul acidului carboxilic, ucb L057 (24% din doză) și nu depinde de izoenzimele citocromului hepatic P450. Metabolitul principal este inactiv în modelele de convulsii la animale. Doi metaboliți minori au fost identificați ca produs al hidroxilării inelului 2-oxo-pirolidină (2% din doză) și al deschiderii inelului 2-oxo-pirolidină în poziția 5 (1% din doză). Nu există interconversie antiantiomerică a levetiracetamului sau a metabolitului său principal.

eliminare

timpul de înjumătățire plasmatică al levetiracetamului la adulți este de 7% 1 oră și nu este afectat nici de doză, nici de administrarea repetată. Levetiracetam este eliminat din circulația sistemică prin excreție renală ca medicament neschimbat, care reprezintă 66% din doza administrată. Clearance-ul corporal total este de 0,96 mL/min și kg, iar clearance-ul renal este de 0,6 mL/min și kg. Mecanismul deexcreție este filtrarea glomerulară cu absorbția tubulară parțială ulterioară. Metabolitul ucb L057 este excretat prin filtrare glomerulară șisecreție tubulară activă cu un clearance renal de 4 mL/min și kg. Levetiracetameliminarea este corelată cu clearance-ul creatininei. Clearance-ul levetiracetamului este redus la pacienții cu insuficiență renală .

populații specifice

vârstnici

nu există date farmacocinetice suficiente pentru a aborda în mod specific utilizarea levetiracetamului cu eliberare prelungită la populația vârstnică.farmacocinetica levetiracetamului cu eliberare imediată a fost evaluată la 16 subiecți vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 61-88 ani) cu o concentrație a creatininei cuprinsă între 30 și 74 mL/min. După administrarea orală a unei doze de două ori pe zi timp de 10 zile, clearance-ul total al organismului a scăzut cu 38%, iar timpul de înjumătățire plasmatică a fost cu 2, 5 ore mai mare la vârstnici comparativ cu adulții sănătoși. Acest lucru este cel mai probabildatorită scăderii funcției renale la acești subiecți.

copii și adolescenți

Un studiu deschis, multicentric, grup paralel, cu două brațe a fost efectuat pentru a evalua farmacocinetica KEPPRA XR la pacienții pediatrici (13-16 ani) și la adulți (18-55 ani) cu epilepsie.Keppra XR comprimate orale (1000 mg până la 3000 mg) au fost administrate o dată pe zi cu aminim de 4 zile și maximum 7 zile de tratament la 12 pacienți pediatrici și 13 adulți din studiu. Parametrii de expunere la starea de echilibru normalizați la doză, Cmax și ASC, au fost comparabili între copii și adulți.

sarcina

Valorile KEPPRA XR pot scădea în timpul sarcinii.

sex

Cmax a levetiracetamului cu eliberare prelungită a fost cu 21-30% mai mare și AEC a fost cu 8-18% mai mare la femei (N=12) comparativ cu bărbații (n=12). Cu toate acestea, distanțele ajustate pentru greutatea corporală au fost comparabile.

rasă

nu s-au efectuat studii farmacocinetice formale privind efectele rasei cu levetiracetam cu eliberare prelungită sau cu eliberare imediată. Comparațiile încrucișate între caucazieni(N=12) și asiatici (n=12) arată totuși că farmacocinetica levetiracetamului cu eliberare imediată a fost comparabilă între cele două rase. Deoarece levetiracetamul este excretat în principal pe cale renală și nu există diferențe rasiale importante în ceea ce privește clearance-ul creatininei, nu sunt de așteptat diferențe farmacocinetice datorate rasei.

insuficiență renală

efectul KEPPRA XR asupra pacienților cu insuficiență renală nu a fost evaluat în studiul controlat. Cu toate acestea, este de așteptat ca pacienții tratați cu effecton KEPPRA XR să fie similari cu cei observați în studiile controlate ale comprimatelor Keppra cu eliberare imediată. La pacienții cu boală renală în stadiu terminal la dializă, se recomandă utilizarea Keppra cu eliberare imediată în locul KEPPRA XR.

distribuția levetiracetamului cu eliberare imediată a fost studiată la subiecți adulți cu diferite grade ale funcției renale. La pacienții cu insuficiență renală cu 40% în grupul cu insuficiență renală ușoară (CLcr = 50-80 mL/min), 50% în grupul cu insuficiență renală moderată (CLcr= 30-50 mL/min) și 60% în grupul cu insuficiență renală severă (CLcr < 30ml/min). Clearance-ul levetiracetamului este corelat cu clearance-ul creatininei.

la pacienții cu anurică (boală renală în stadiu final), clearance-ul total al organismului a scăzut cu 70% comparativ cu subiecții normali (CLcr> 80mL / min).Aproximativ 50% din grupul de levetiracetam din organism este eliminat în timpul procedurii standard de hemodializă de 4 ore .

insuficiență hepatică

la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) până la moderată(Child-Pugh B), farmacocinetica levetiracetamului nu a fost modificată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C), clearance-ul total al organismului a fost de 50% cel al subiecților normali, dar scăderea clearance-ului renal a reprezentat cea mai mare parte a scăderii. Nu este necesară ajustarea dozei la paciențicu insuficiență hepatică.

interacțiuni medicamentoase

datele in vitro privind interacțiunile metabolice indică faptul că este puțin probabil ca levetiracetamul să producă sau să fie supus unor interacțiuni farmacocinetice. Levetiracetamul și metabolitul său principal, la concentrații care depășesc cu mult valorile Cmax atinse în intervalul dozelor terapeutice, nu sunt inhibitoare și nici substraturi cu afinitate mare pentru citocromul hepatic uman P450isoforme, epoxid hidrolază sau enzime de Udpglucuronidare. În plus, levetiracetamul nu afectează glucuronoconjugarea in vitro a acidului valproic.

interacțiunile farmacocinetice potențiale ale sau cu levetiracetam au fost evaluate în studii clinice de farmacocinetică (fenitoină,valproat, warfarină, digoxină, contraceptive orale, probenecid) și prin screening-ul farmacokinetic cu comprimate Keppra cu eliberare imediată în studiile clinice controlate cu placebo la pacienți cu epilepsie. Se așteaptă ca potențialele interacțiuni medicamentoase pentru Keppra XR să fie, în esență, aceleași cu cele ale comprimatelor Keppra cu eliberare imediată.

fenitoina

comprimatele Keppra cu eliberare imediată (3000 mg pe zi) nu au avut niciun efect asupra dispoziției farmacocinetice a fenitoinei la pacienții cu epilepsie refractară. De asemenea, farmacocinetica levetiracetamului nu a fost afectată de fenitoină.

valproat

comprimatele de Keppra cu eliberare imediată (1500 mg de două ori pe zi)nu au modificat farmacocinetica valproatului la voluntarii sănătoși.Valproatul 500 mg de două ori pe zi nu a modificat viteza sau gradul de absorbție a levetiracetamului sau clearance-ul plasmatic sau excreția urinară a acestuia. De asemenea, nu a existat niciun efect asupra expunerii și excreției metabolitului principal, ucb L057.

alte medicamente antiepileptice

interacțiunile medicamentoase potențiale între comprimatele Keppra cu eliberare imediată și alte medicamente antiepileptice (carbamazepină, gabapentină, lamotrigină,fenobarbital, fenitoină, primidonă și valproat) au fost, de asemenea, evaluate prin evaluarea concentrațiilor serice de levetiracetam și aceste medicamente antiepileptice în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo. Aceste date indică faptul că levetiracetamul nu influențează concentrația plasmatică a altor AED și că aceste AED nu influențează farmacocinetica levetiracetamului.

contraceptivele orale

comprimatele de Keppra cu eliberare imediată (500 mg de două ori pe zi) nu au influențat farmacocinetica unui contraceptiv oral care conține 0,03 mgetinilestradiol și 0,15 mg levonorgestrel sau a nivelurilor hormonului luteinizant și progesteronului, indicând faptul că afectarea eficacității contraceptivelor nu este probabilă. Administrarea concomitentă a acestui contraceptiv oral nu a influențat farmacocinetica levetiracetamului.

digoxina

comprimatele de Keppra cu eliberare imediată (1000 mg de două ori pe zi)nu au influențat farmacocinetica și farmacodinamica (ECG) digoxingiven în doză zilnică de 0, 25 mg. Administrarea concomitentă de digoxină nu a influențat farmacocinetica levetiracetamului.

warfarina

comprimatele de Keppra cu eliberare imediată (1000 mg de două ori pe zi)nu au influențat farmacocinetica warfarinei R și S. Timpul de protrombină nu a fost afectat de levetiracetam. Administrarea concomitentă de warfarină nu a afectat farmacocinetica levetiracetamului.

Probenecid

probenecidul, un agent blocant al secreției tubulare renale,administrat în doză de 500 mg de patru ori pe zi, nu a modificat farmacocinetica levetiracetamului 1000 mg de două ori pe zi. Css max al metabolitului, ucb L057, a fost aproximativ dublat în prezența probenecidului, în timp ce fracțiunea de medicament excretată nemodificată în urină a rămas aceeași. Clearance-ul Renal al ucb L057 în prezența probenecidului a scăzut60%, probabil legat de inhibarea competitivă a secreției tubulare de ucbL057. Efectul comprimatelor Keppra cu eliberare imediată asupra probenecidului nu a fost studiat.

studii clinice

eficacitatea KEPPRA XR ca terapie adjuvantă în crizele convulsive parțiale la adulți a fost stabilită într-un studiu clinic multicentric,randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu crize convulsive parțiale fractorii, cu sau fără generalizare secundară.Acest lucru a fost susținut de demonstrarea eficacității KEPPRAtablets cu eliberare imediată (vezi mai jos) în convulsii parțiale în trei studii clinice multicentrice, randomizate,dublu-orb, controlate cu placebo la adulți, precum și de demonstrarea biodisponibilității comparabile între XR și formulările cu eliberare imediată la adulți. Eficacitatea tratamentului adjuvant cu KEPPRA XRas în crizele convulsive parțiale la copii și adolescenți, cu vârsta de 12 ani și peste, s-a bazat pe un singur studiu farmacocinetic care a demonstrat farmacocinetica comparabilă a KEPPRA XR la adulți și adolescenți . Toate studiile sunt descrise mai jos.

KEPPRA XR la adulți

eficacitatea KEPPRA XR ca terapie adjuvantă(adăugată la alte medicamente antiepileptice) a fost stabilită într-un studiu clinic multicentric,randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în 7 țări, la pacienții care au avut convulsii cu debut parțial refractar, cu sau fără generalizare secundară (Studiul 1).

Studiul 1

pacienții înrolați în Studiul 1 au prezentat cel puțin opt stări parțiale cu sau fără generalizare secundară în perioada de bază de 8 săptămâni și cel puțin două crize parțiale în fiecare interval de 4 săptămâni al perioadei de bază. Pacienții luau un regim de dozare stabil de cel puțin unaed și puteau lua maximum trei AED. După o perioadă de referință prospectivă de 8 săptămâni, 158 de pacienți au fost randomizați pentru placebo (N=79) sau 1000 mg(două comprimate de 500 mg) de KEPPRA XR (N=79), administrate o dată pe zi pe o perioadă de tratament de 12 săptămâni.criteriul final principal de evaluare a eficacității în Studiul 1 a fost reducerea procentuală față de placebo în ceea ce privește frecvența săptămânală medie a crizelor convulsive parțiale. Reducerea procentuală medie a frecvenței crizelor convulsive parțiale săptămânale de la Baseline pe parcursul perioadei de tratament a fost de 46,1% în grupul tratat cu KEPPRA XR 1000 mg (N=74) și de 33,4% în grupul placebo (n=78). Reducerea procentuală estimată față de placebo în frecvența săptămânală a crizelor convulsive parțiale pe parcursul perioadei de tratament a fost de 14,4% (semnificativă statistic).relația dintre eficacitatea aceleiași doze zilnice de KEPPRA XR și Keppra cu eliberare imediată nu a fost studiată și este necunoscută.

Keppra cu eliberare imediată la adulți

eficacitatea terapiei adjuvante cu Keppra cu eliberare imediată (adăugată la alte medicamente antiepileptice) la adulți a fost stabilită în trei studii clinice multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți care au avut crize parțiale refractare cu orfără generalizare secundară (studiile 2, 3 și 4). Formula tabletei a fost utilizată în toate cele trei studii. În aceste studii, 904 pacienți au fost randomizați la placebo, KEPPRA 1000 mg, KEPPRA 2000 mg sau KEPPRA 3000 mg/zi. Pacienții înrolați în studiul 2 sau în studiul 3 au avut convulsii refractare cu debut parțial timp de cel puțin doi ani și au luat două sau mai multe AED. Pacienții înrolați în studiul 4 au avut crize convulsive parțiale refractare timp de cel puțin 1 an și au luat oneAED. La momentul studiului, pacienții luau un regim de doză stabil de cel puțin un AED și puteau lua maximum două AED. În timpul perioadei de bază, pacienții trebuie să fi prezentat cel puțin două crize convulsive parțiale în fiecare perioadă de 4 săptămâni.

studiul 2

studiul 2 a fost un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele, realizat în 41 de locuri din Statele Unite, comparând KEPPRA cu eliberare imediată 1000 mg/zi (n=97), Keppra cu eliberare imediată 3000 mg / zi (N=101) și placebo (n=95), administrat în doze divizate în mod egal de două ori pe zi. După o perioadă de referință prospectivă de 12 săptămâni, pacienții din studiul 2 au fost randomizați într-unul din cele trei grupuri de tratament descrise mai sus. Perioada de tratament de 18 săptămâni a constat într-o perioadă de titrare de 6 săptămâni, urmată de o perioadă de evaluare a dozei fixe de 12 săptămâni, timp în care regimurile de AED concomitente au fost menținute constante. Principala măsură a eficacității în studiul 2 a fost o comparație între grupuri a reducerii procentuale a frecvenței convulsiilor parțiale săptămânale comparativ cu placebo pe întreaga perioadă de tratament randomizat (titrare + perioadă de evaluare). Variabilele secundare de rezultat au inclus rata de răspuns (incidența pacienților cu o reducere de 50% față de valoarea inițială a frecvenței crizelor convulsive parțiale). Rezultatele studiului 2 sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: reducerea mediei față de Placebo în frecvența săptămânală a crizelor convulsive parțiale în studiul 2

procentul de pacienți(axa y) care au obținut o reducere de 50% față de valoarea inițială a frecvenței crizelor convulsive parțiale Săptămânale pe întreaga perioadă de tratament randomizat (titrare+ perioadă de evaluare) în cadrul celor trei grupuri de tratament (axa x) din studiul 2 este prezentat în Figura 1.

Figura 1: Rata de răspuns (o reducere de 50% față de valoarea inițială a numărului de respondenți la nivel mondial(la nivel de 50%) în studiul 2

studiul 3

prima perioadă a studiului (perioada A) a fost conceput pentru a fi analizat ca un studiu de grup paralel. După o perioadă inițială de până la 12 săptămâni, pacienții din studiul 3 au fost randomizați într-unul din cele trei grupuri de tratament descrise mai sus. Perioada de tratament de 16 săptămâni a constat în perioada de titrare de 4 săptămâni urmată de o perioadă fixă de evaluare a dozei de 12 săptămâni, în timpul căreia s-au menținut constante regimuri de AED concomitente. Măsura principală a eficacității în studiul 3 a fost o comparație între grupuri a reducerii procentuale a frecvenței convulsiilor parțiale săptămânale, comparativ cu placebo, pe întreaga perioadă de tratament randomizat (titrare +perioadă de evaluare). Variabilele secundare de rezultat au inclus rata de răspuns (incidența pacienților cu o reducere de 50% față de valoarea inițială a frecvenței de apariție parțială). Rezultatele analizei perioadei A sunt afișate întabelul 7.

Tabelul 7: reducerea frecvenței săptămânale a crizelor convulsive parțiale față de Placebo în studiul 3: Perioada A

Figura 2: Rata de răspuns (reducerea cu 50% a numărului total de pacienți la valorile inițiale) în studiul 3: Perioada a

Compararea Keppra cu eliberare imediată 2000 mg/zi cu Keppra cu eliberare imediată 1000 mg/zi pentru rata de răspuns în studiul 3 a fost semnificativă statistic (p=0,02). Analiza studiului ca studiu încrucișat a dat rezultate similare.

studiul 4

studiul 4 a fost un studiu dublu-orb,controlat cu placebo, pe grupuri paralele, efectuat la 47 de centre din Europa, comparând pacienții cu KEPPRA cu eliberare imediată 3000 mg / zi (n=180) și placebo (N=104) cu crize convulsive parțiale refractare, cu sau fără generalizare secundară, cărora li s-a administrat doar un singur AED concomitent. Medicamentul de studiu a fost administrat în douădoze divizate. După o perioadă de referință prospectivă de 12 săptămâni, pacienții din studiul 4 au fost randomizați într-unul din cele două grupuri de tratament descrise mai sus. Perioada de tratament de 16 săptămâni a constat într-o perioadă de titrare de 4 săptămâni, urmată de o perioadă de evaluare a dozei fixe de 12 săptămâni, timp în care dozele concomitente de AED au fost menținute constante. Principala măsură a eficacității în studiul 4 a fost o comparație între grupuri a reducerii procentuale a frecvenței convulsiilor săptămânale relativ la placebo pe întreaga perioadă de tratament randomizat (titrare + perioadă de evaluare). Variabilele secundare de rezultat au inclus rata de răspuns (incidența pacienților cu o reducere de 50% față de valoarea inițială a frecvenței crizelor convulsive parțiale). Tabelul 8 prezintă rezultatele studiului 4.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* statistic significantversus placebo

procentul de pacienți(axa y) care au obținut o reducere de 50% față de valoarea inițială a frecvenței de apariție parțială Săptămânală pe întreaga perioadă de tratament randomizat (titrare +perioada de evaluare) în cadrul celor două grupuri de tratament (axa X) din studiul 4 este prezentată în figura 3.

Figura 3: Rata de răspuns (o reducere de 50% față de valoarea inițială a indicelui de răspuns la urcare la valoarea inițială) în studiul 4

Keppra cu eliberare imediată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 4 ani și 16 ani

utilizarea Keppra XR la pacienții pediatrici cu vârsta de 12 ani și peste este susținută de studiul 5, care a fost realizat utilizând Keppra cu eliberare imediată. KEPPRA XR nu este indicat încopii cu vârsta sub 12 ani.

studiul 5

eficacitatea KEPPRA cu eliberare imediată ca terapie adjuvantă la copii și adolescenți a fost stabilită într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 60 de locații din America de Nord, la copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 16 ani, cu convulsii parțiale necontrolate de medicamente antiepileptice standard (studiul 5).Pacienții eligibili cărora li s-a administrat o doză stabilă de 1-2 AED, care au prezentat încă cel puțin 4 crize convulsive parțiale în cele 4 săptămâni anterioare screeningului, precum și cel puțin 4 crize convulsive parțiale în fiecare dintre cele două perioade inițiale de 4 săptămâni, au fost randomizați să primească fie Keppra cu eliberare imediată, fie placebo. Populația înrolată a inclus 198 de pacienți (KEPPRA N=101; placebo n=97) cu crize cu debut parțial refractar, cu sau fără generalizare secundară. Studiul 5 a constat dintr-o perioadă de referință de 8 săptămâni și o perioadă de titrare de 4 săptămâni, urmată de o perioadă de evaluare de 10 săptămâni. Administrarea a fost inițiată cu o doză de 20 mg/kg și zi în două doze divizate. În timpul perioadei de tratament, Keppradozele cu eliberare imediată au fost ajustate în trepte de câte 20 mg/kg și zi, la intervale de 2 săptămâni, până la doza țintă de 60 mg/kg și zi. Principala măsură a eficacității în studiul 5 a fost o comparație între grupuri a reducerii procentuale a frecvenței de repaus parțial săptămânal comparativ cu placebo pe întreaga perioadă de tratament randomizat de 14 săptămâni (titrare + perioadă de evaluare). Variațiile secundare ale rezultatului au inclus rata de răspuns (incidența pacienților cu o reducere de 50% față de valoarea inițială a frecvenței crizelor convulsive parțiale pe săptămână). Tabelul 9 afișeazărezultatele acestui studiu.

Tabelul 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*statistic semnificativversus placebo

procentul de pacienți(axa y) care au obținut o reducere cu 50% a frecvenței convulsiilor săptămânale cu debut parțial pe întreaga perioadă de tratament randomizat (titrare + perioada de evaluare) în cadrul celor două grupuri de tratament (axa X) din studiul 5 este prezentată în figura 4.