14.4 LPL terapia genică

LPL este una dintre enzimele cheie în metabolismul TRL, în special ApoB-48 conținând particule CM. LPL este produs în mușchi de grăsime, scheletic și inimă. Activat de cofactorul său apoC-II, LPL mediază hidroliza TG În CM și VLDL la partea luminală a endoteliului. FFA generate sunt ulterior utilizate pentru producerea de energie în mușchi sau stocate ca grăsime în adipos. LPL contribuie, de asemenea, la piscina HDL prin vărsarea fosfolipidelor și apolipoproteinelor în timpul hidrolizei lipoproteinelor . Pe lângă activitatea sa enzimatică, LPL îmbunătățește, de asemenea, clearance-ul hepatic al TRL prin facilitarea absorbției mediate de receptor a particulelor de lipoproteine aterogene . Prin aceste acțiuni, LPL exercită efecte antiaterogene. De remarcat, LPL localizat subendotelial are efect proaterogen care crește susceptibilitatea oxidativă a LDL, facilitând absorbția TRL de către macrofage . Acesta din urmă promovează formarea celulelor spumoase, un semn distinctiv al aterogenezei .având în vedere aceste efecte eterogene, rolul exact al LPL în aterogeneză este încă o chestiune de dezbatere . Echilibrul delicat dintre LPL pro-și antiatherogenic pare să depindă de locația sa . Dezvoltarea terapiei genice este probabilă pentru pacienții cu deficit de LPL din mai multe motive . Acești pacienți nu au în prezent agenți farmacologici eficienți. Diagnosticul deficienței genetice LPL poate fi făcut cu exactitate. Gena LPL este destul de mică, ceea ce permite încorporarea acesteia într-o gamă largă de vectori virali. Sunt disponibile modele animale (șoareci „knock-out” LPL și pisoi cu deficit de LPL). LPL este produs în mod natural în mușchii scheletici. Acest țesut este ușor atins prin injecție intramusculară și poate fi vizat cu vectori cu un tropism natural pentru acest mușchi scheletic. Majoritatea pacienților prezintă LPL detectabil, dar inactiv în circulație. Acest lucru diminuează puternic riscul unui răspuns imun semnificativ împotriva LPL transgenică. În cele din urmă, creșterea activității LPL în circulația umană a fost asociată doar cu efecte benefice. Nu numai că activitatea crescută a LPL duce la scăderea semnificativă atât a TG postprandial, cât și a TG postprandial, dar, de asemenea, a crescut probabil colesterolul HDL antiatherogen.

eficacitatea terapiei genice LPL folosind adenovirus a fost stabilită de mult timp în modelele animale de chilomicronemie marcată și hipertrigliceridemie . Deoarece durata exprimării transgenei la infecția adenovirală este limitată, virusul adeno-asociat nepatologic (AAV) a fost utilizat în mai multe studii de terapie genică la bărbați . Ca transgenă, s-a demonstrat că varianta LPL naturală (LPLS447X) prezintă un efect benefic asupra profilului lipidic, cu o scădere concomitentă a riscului de BCV .

Nierman și colab. a raportat implementarea cu succes a terapiei genice LPL folosind un vector aav1-LPLS447X în modelele murine și feline de deficit de LPL. Ei au demonstrat că miocitele cultivate ale pacienților cu deficit de LPL au fost capabili să producă și să secrete LPL activ catalitic. Aceste rezultate promițătoare au condus la primul studiu de terapie genică LPL uman propus în Olanda. În așteptarea inițierii sale, primii șase pacienți cu deficit de LPL cu chilomicronemie au fost investigați temeinic .

toți pacienții au fost caracterizați prin TG> 10 mmol / l, în ciuda respectării restricțiilor alimentare. În plus, toți pacienții au suferit de pancreatită recurentă. Pacienții au prezentat o pierdere completă a activității enzimatice a LPL, în timp ce proteina LPL inactivă circulantă a putut fi demonstrată la all (19-103% din normal). Alte populații de pacienți care pot beneficia de terapia genică LPL includ pacienții cu deficit de LPL heterozigot cu fenotipul clinic al sindromului chilomicronemiei, pacienții cu hipertrigliceridemie rezistentă la terapie și pacienții cu hipertrigliceridemie caracterizată anterior ca hiperlipidemie de tip V (Fredrickson). După administrarea alipogene tiparvovec, conținutul de TG al fracției CM și raportul CM-TG/TG plasmatic total au fost reduse pe parcursul perioadei postprandiale. Nivelul maxim postprandial CM(3)H și aria CM (3) H de sub curbă au fost mult reduse (79% și 93%, 6 și, respectiv, 24 h după masa de testare). Nu au existat modificări semnificative ale ratelor de apariție a NEFA și glicerolului plasmatic. Glucoza plasmatică, insulina și peptida C nu s-au schimbat, de asemenea. Administrarea intramusculară de alipogene tiparvovec a dus la o îmbunătățire semnificativă a metabolismului CM postprandial la pacienții cu LPLD, fără a induce o răspândire mare a NEFA postprandială. Administrarea intramusculară de AAV1-LPLS447X a fost în general bine tolerată și a fost asociată cu reducerea incidenței generale a pancreatitei și îmbunătățirea clinică până la 2 ani după administrare.

în rezumat, rezultatele studiilor intervenționale au sugerat că markerii metabolismului postprandial, cum ar fi apoB-48, ar putea fi mai exacți decât TG plasmatic în condiții de repaus alimentar pentru a monitoriza efectul terapiei genice aav1-LPLS447X. raportul beneficiu-risc general al terapiei genice aav1-LPLS447X pare pozitiv până în prezent, în special pentru cei cu cel mai mare risc de complicații .