OMS / notă de informare impurități nitrozamină

actualizare privind impuritățile nitrozamină

context

autoritățile de Reglementare în medicină au luat cunoștință pentru prima dată de prezența impurității nitrozaminei, Nnitrosodimetilamină (NDMA), în produsele care conțin valsartan în iulie 2018. Valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II (ARB) și aparține unei familii de compuși analogici denumiți în mod obișnuit sartani.

alte impurități de nitrozamină au fost ulterior detectate în alte medicamente din familia sartan, inclusiv: N-nitrosodietilamină (NDEA), n-nitrosodizopropilamină (NDIPA), n-nitrosoetilizopropilamină (NEIPA) și acid N-nitroso-N-metil-4-aminobutiric (NMBA).

mai recent, au fost raportate impurități de nitrozamină în produsele care conțin pioglitazonă și ranitidină.1-3

ce sunt nitrozaminele?

nitrozaminele, sau mai corect n-nitrozoaminele, se referă la orice moleculă care conține grupul funcțional nitrozo. Aceste molecule sunt îngrijorătoare, deoarece impuritățile nitrozaminei sunt probabil cancerigene umane. Deși sunt prezente și în unele alimente și în aprovizionarea cu apă potabilă, prezența lor în medicamente este totuși considerată inacceptabilă.

de ce sunt prezente?

formarea nitrozaminelor este în general posibilă numai atunci când aminele secundare sau terțiare reacționează cuacidul nitros. Acidul azotic în sine este instabil, dar poate fi format in situ din nitriți (NO2) în condiții de acid.

în cazul compușilor sartan, majoritatea conțin un inel tetrazol și formarea acestui inel tetrazolplică utilizarea nitritului de sodiu. Întâmplător, solvenții folosiți fie erau Amine, fie conțineau urme de amine, iar acest lucru a permis probabil NDMA și NDEA observate. Originea conținutului NDMA în loturile de ranitidină rămâne în prezent neclară.

cu toate acestea, în timpul investigațiilor în curs, s-a concluzionat, de asemenea, că posibilitatea conținutului de impurități de nitrozamină a fost mai largă decât simpla prezență concomitentă a nitriților și aminelor în sinteza ingredientului farmaceutic activ (API).4

dovezile sugerează că sursele de nitriți sau amine ca contaminanți neintenționați ai materiilor prime, reactivi și solvenți – cum ar fi dimetilamina în solventul comun dimetil formamidă (DMF) – pot oferi, de asemenea, circumstanțe în care se pot forma nitrozamine. Reportarea nitriților sau a aminelor din etapele ulterioare poate permite, de asemenea, oportunități de formare. În special, contaminarea din surse externe a fost identificată ca o sursă de conținut de nitrozamină. În special, contaminarea din utilizarea materialelor reciclate și a solvenților care conțin deja niveluri de nitrozamine. Un exemplu citat în acest sens implică utilizarea DMF reciclat, care este stins cu nitrit de sodiu pentru a distruge azida reziduală ca parte a procesului de recuperare. În plus, reciclarea materialelor și a solvenților este adesea externalizată către terți care nu pot pune în aplicare controale adecvate având în vedere conținutul materialelor pe care le prelucrează.Materialele și solvenții pot deveni contaminate încrucișat cu nitrozamine sau cu impurități care ar putea reacționa în aval pentru a forma nitrozamine, dacă echipamentul nu este curățat în mod adecvat între clienți.4b

important, aceste mecanisme suplimentare, în special contaminarea încrucișată, sunt în diferite grade nespecifice produsului și pot afecta produsele care altfel nu ar fi de așteptat să fie expuse riscului de formare a nitrozaminei. Aceste preocupări mai largi au determinat Agenția Europeană a medicamentului (EMA)5 să solicite titularilor autorizațiilor de introducere pe piață (DAPP) pentru toate produsele farmaceutice finite (FPP) să efectueze o evaluare a riscurilor pentru a determina riscul conținutului de nitrozamină.

toxicitate

NDMA și NDEA aparțin așa-numitei „cohorte de îngrijorare”, care este un grup de mutagenicarcinogeni foarte puternici care au fost clasificați de Agenția Internațională pentru Cercetare a cancerului a OMS drept cancerigeni umani. În ciuda potenței acestor impurități, există încă un risc foarte scăzutimpuritățile de nitrozamină la nivelurile găsite ar putea provoca cancer la om.

sunt disponibile numai date limitate de toxicitate specifice impurităților pentru NDMA și NDEA. Pe baza acestor informații, majoritatea autorităților de reglementare majore au adoptat prize acceptabile pentru aceste impurități specifice, așa cum este indicat în tabelul 1.

datorită asemănării lor structurale, NDIPA, NEIPA și NMBA sunt considerate de autoritățile internaționale de reglementare pentru a prezenta un profil toxicologic precum NDMA și NDEA.

pentru o impuritate de nitrozamină care nu este inclusă în tabelul 1, se recomandă utilizarea principiilor prezentate în ghidul M7(R1)al ICH8 pentru a determina un aport acceptabil. Cel puțin un analog al nitrozaminei valsartanului s-a dovedit a fi negativ la testul Ames.4

măsuri de reglementare

în Uniunea Europeană (UE), în urma unei revizuiri în temeiul articolului 31 a sartanilor expuși riscului de a conține nitrozamină (cei care conțin un inel tetrazol),9 producători au fost rugați să revizuiască și să modifice procesele lor de fabricație pentru a reduce la minimum impuritățile nitrozaminei în măsura practic posibilă. O perioadă de tranziție de doi ani a fost permis să facă aceste modificări. În această perioadă de tranziție,se aplică produselor limite intermediare, astfel cum sunt prezentate în tabelul 1. Loturile de produse care depășesc aceste limite pentru o impuritate individuală sau loturile care conțin NDMA și NDEA nu sunt permise în UE.

se fac revizuiri la Farmacopeea Europeană la monografiile substanțelor medicamentoase pentru sartanseries pentru a include testarea nitrozaminelor. În plus, monografia generală pentru API-uri (Monografia Generală2034) este în curs de revizuire și va include, de asemenea, teste adecvate.ca urmare a acestor măsuri, mai multe produse sartan au fost retrase temporar de pe piața UE.Mulți s-au întors acum pe piață; cu toate acestea, sfatul UE pentru pacienți a fost să nu oprească tratamentele lor decât dacă au fost sfătuiți să facă acest lucru de către farmacistul sau medicul lor.în mod similar, USFDA a lucrat pentru identificarea și rechemarea medicamentelor cu niveluri peste limitele interimacceptabile. USFDA publică o listă de produse ARB și statutul lor cu privire la nitrosaminecontent.10 la fel ca EMA, USFDA a subliniat că riscurile (cum ar fi accidentul vascular cerebral) de întrerupere bruscă a acestor medicamente depășesc cu mult riscul scăzut asociat cu continuarea medicamentelor cu aceste impurități.mai recent, nivelurile de impuritate NDMA au fost detectate în loturi de ranitidină și nizatidineproduse. Medicamentele cu ranitidină sunt utilizate pe scară largă pentru a reduce producția de acid gastric la pacienții cucondiții cum ar fi arsuri la stomac și ulcere gastrice. Acestea sunt disponibile fără prescripție medicală și pe bază de rețetă.Reacțiile agențiilor de reglementare au variat. Unele autorități naționale de reglementare europene individuale, precum asSwissmedic și Health Canada, au luat măsuri de precauție pentru a rechema sau suspenda distribuția produselor allranitidine până când analiza loturilor a demonstrat că NDMA a fost sub niveluri acceptabile. EMAis evaluează în prezent datele disponibile pentru a evalua dacă pacienții care utilizează ranitidină prezintă vreun risc dinndma.11

alte autorități, cum ar fi USFDA, au solicitat retragerea voluntară a produselor numai dacă rezultatele testelorindică niveluri de NDMA peste nivelurile intermediare.12 USFDA a stabilit că nivelurile de Ndmaobservate în majoritatea produselor ranitidină și nizatidină sunt similare cu nivelurile așteptate dacă ați mâncat alimente comune, cum ar fi carnea la grătar sau afumată.

multe companii au inițiat rechemări voluntare ale produselor lor de ranitidină ca măsuri preventive.

ca măsură generală, EMA a solicitat ca Dapp din toate PPP să evalueze posibilitatea prezenței nitrozaminelor în toate produsele care conțin ingrediente active sintetizate chimic.5 deși nu se așteaptă ca nitrozaminele să se formeze în cursul fabricării marii majorități a medicamentelor, posibilitatea contaminării încrucișate sau a introducerii neintenționate a aminelor și nitriților a determinat întreprinderile să întreprindă această reexaminare preventivă. Se așteaptă ca aceste revizuiri să fie ample și să ia în considerare toate aspectele procesului de fabricație, inclusiv fabricarea FPP. EMA a solicitat ca Dapp să finalizeze această revizuire în termen de 6 luni.

metode de testare

nivelurile scăzute la care apar impuritățile nitrozaminei creează provocări pentru testare. Pentru a ajuta la testarea probelor, USFDA a publicat mai multe metode de testare care pot fi luate în considerare la determinarea conținutului de nitrozamină în API sau FPP.

https://www.USFDA.gov/media/124025/download
https://www.USFDA.gov/media/115965/download
https://www.USFDA.gov/media/130801/download
https://www.USFDA.gov/media/131868/download

USFDA a recomandat utilizarea unei metode LC-HRMS la testarea ranitidinei din cauza condițiilor mai scăzute ale metodei; condițiile de temperatură mai ridicate ale unor metode de testare pot determina generarea eșantionului NDMA.13

în mod similar, rețeaua oficială a laboratoarelor de Control al medicamentelor (OMCLs) a Consiliului Europei a publicat, de asemenea, mai multe metode care pot fi utilizate la testarea nitrozaminelor și este disponibilă la această adresă web:

https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

recomandări

pentru sartan,ranitidină și alte produse, unde conținutul de nitrozamine a fost identificat, agențiile de reglementare ar trebui să ia măsuri pentru a:

verificați nivelurile de nitrozamină din produsele de pe piețele lor, indiferent dacă utilizați laboratoare naționale de testare sau declarații de sine din partea furnizorilor înșiși. Trebuie utilizate metode de testare adecvate.
solicitați Dapp ale acestor produse să efectueze evaluări ale riscurilor pentru a identifica cauzele nitrozaminecontaminării și să stabilească limite pentru a asigura controlul acestor impurități sub niveluri acceptabile.
Solicitați Dapp să efectueze modificări pentru a se asigura că nivelurile viitoare de nitrozamine sunt în esență absente.

ca măsură provizorie, valorile din tabelul 1 reprezintă cele mai bune informații disponibile privind aportul zilnic. Pentru alte impurități de nitrozamină care nu sunt enumerate în tabelul 1, se recomandă utilizarea principiilor prezentate în ghidul ICH ‘ SM7(R1) 8 pentru a determina un aport acceptabil.

ca urmare a investigațiilor privind prezența nitrozaminelor, este evident că o analiză completă a contaminării potențiale cu nitrozamină într-un FPP trebuie să fie mai largă decât dacă sursele de amine și nitriți sunt utilizate concomitent în prepararea API. Producătorii tuturor PPP ar trebui să-și evalueze produsele pentru orice circumstanțe care ar putea duce în mod accidental la conținutul de nitrozamină și să ia măsuri pentru a atenua aceste riscuri. Cererea UE adresată producătorilor5 oferă o descriere detaliată a factorilor care ar trebui luați în considerare.

în cazurile în care nivelul unei singure impurități de nitrozamine este observat sub limitele acceptabile intermediare,astfel de produse sunt în general considerate sigure și pot rămâne pe piață.

în cazurile în care nivelurile de nitrozamine depășesc limitele acceptabile sau se observă mai mult de o nitrozamină, astfel de produse ar trebui,în general, să nu fie permise pe piață. Cu toate acestea,atunci când ia în considerare această acțiune, fiecare autoritate națională trebuie să echilibreze și impactul asupra pacientului dacă produsul nu mai este disponibil.Aceasta implică determinarea disponibilității mărcilor sau tratamentelor alternative pe propria piață și impactul clinic al opririi sau trecerii la un tratament diferit.

în toate cazurile actuale, pacienții sunt sfătuiți să nu întrerupă tratamentul decât la recomandarea unui profesionist din domeniul sănătății.

OMS va continua să monitorizeze problema contaminării cu nitrozamină și să furnizeze actualizări după cum este necesar.De asemenea, ar trebui să se acorde atenție site-urilor web ale USFDA și EMA, unde vor fi publicate noi informații rezultate din investigațiile în curs.

1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities- medicamente_ro.pdf
2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/