rezultate

Fiziopatologia neovascularizării corneei

corneea este avasculară la persoanele sănătoase; cu toate acestea, în circumstanțe patologice specifice, capilarele noi pot crește în cornee. Există trei categorii de neovascularizare în funcție de severitate: neovascularizare superficială, pannus vascular și vascularizare stromală profundă. Mecanismele neovascularizării corneene sunt observate în detaliu semnificativ la modelele animale. Din aceste modele s-a emis ipoteza că neovascularizarea corneei începe ca urmare a insultei sau a rănirii. Se știe că o serie de boli și afecțiuni pot duce la dezvoltarea neovascularizării corneei. Cele mai frecvente cauze evidențiate au fost purtarea lentilelor de contact, inflamația pleoapelor, trauma, intervenția chirurgicală anterioară și herpesul .

când corneea este deteriorată, defectele epiteliale sunt în mod normal vindecate de epiteliul cornean și limbal. Limbul cornean este situat la joncțiunea corneosclerală. Epiteliul limbal este bogat în celule stem cu capacitatea de a se diferenția de epiteliul cornean normal. Cu toate acestea, pot apărea defecte, ceea ce duce la aceste celule supuse apoptozei și reparate anormal de epiteliul conjunctival . Problema apare deoarece epiteliul conjunctival este bogat în celule calciforme și foarte vascularizat. În consecință, fenotipul rezultat este optic inferior și duce la deteriorarea vederii . În plus, procesul duce, de asemenea, la o suprafață optică neregulată, o rezistență la tracțiune slăbită și o funcție de barieră incompetentă.

cercetările sugerează că IL-8 poate contribui, de asemenea, la manifestarea neovascularizării corneei . Strieter și colab. a demonstrat că relația este dependentă de doză . Dozele mari de 400ng / cornee nu au dus la neovascularizare, în timp ce dozele din intervalul 2-40ng/ cornee au dus la neovascularizare. Mai mult, studiul a constatat interesant regresia vascularizației după 14 zile, ceea ce a sugerat că angiogeneza IL-8 a suferit o modulare dinamică, așa cum a fost observată în vindecarea normală a rănilor, sugerând o relație dinamică între inflamație și vindecarea rănilor.

după cum sa menționat anterior, HSK poate duce la dezvoltarea neovascularizării corneei. HSK este clasificat ca o boală mediată imun și datorită faptului că ochiul este imun privilegiat, a fost considerat un țesut țintă pentru HSK. Se crede că VEGF are un rol semnificativ în dezvoltarea neovascularizării corneene ca urmare a HSK. S-a sugerat că prezența HSK duce la inhibarea sintezei receptorului VEGF (sVEGFR-1) la o rată mai mare comparativ cu VEGF, rezultând un dezechilibru al raportului între sVEGFR-1 și VEGF și, prin urmare, eliberarea VEGF este accelerată pentru a provoca angiogeneza . O altă sursă de VEGF este celulele infectate care stimulează producția de VEGF ca urmare a expresiei IL-6 . O relație similară a fost observată ca răspuns la celulele infectate care exprimă IL-7, care stimulează, de asemenea, celulele din apropiere să elibereze VEGF . Eliberarea excesivă a VEGF duce la dezvoltarea vaselor de sânge fragile în cornee.

neovascularizarea corneei poate avea un impact negativ semnificativ asupra vederii. Prezența fizică a vaselor care blochează și difractează lumina fiind principalul mecanism de impact, cu influență suplimentară din depunerea lipidelor și proteinelor pe stromalul corneei, precum și deteriorarea integrității structurale a corneei. fiziopatologia ipotezată este extrapolată din studiile pe animale, lăsând astfel o anumită incertitudine cu privire la faptul dacă relațiile descrise pot fi transferate la un model uman.

investigarea neovascularizării corneei în mediul clinic

corneea poate fi ușor evaluată în mediul clinic pentru examinare. Biomicroscopia cu lampă cu fantă poate fi utilizată pentru a determina modificările corneei, inclusiv cele topografice. Ajutoarele pentru lămpile cu fantă sunt, de asemenea, deosebit de utile în determinarea grosimii corneei, care poate oferi, de asemenea, dovezi ale funcției celulelor endoteliale. Iluminarea difuză poate fi utilizată pentru a evalua corneea în termeni de modificări brute, în timp ce iluminarea indirectă și retro poate fi utilizată pentru a detecta leziuni precum neovascularizarea. Neovascularizarea poate apărea foarte rapid și poate fi dificil de detectat în stadii incipiente.

riscul de a dezvolta neovascularizare corneană poate fi evaluat în timpul examinărilor oculare de rutină. S-a dovedit că această afecțiune este mai răspândită în rândul anumitor populații, cum ar fi cei care poartă lentile de contact. În aceste cazuri, acești pacienți ar putea fi clasificați ca fiind cu risc ridicat și examinați la intervale mai scurte. Acest lucru ar putea reduce semnificativ numărul de cazuri de pierdere a vederii asociate cu neovascularizarea corneei.

pentru tehnicile descrise până în prezent, neovascularizarea este observată numai în cazuri avansate atunci când starea este deja bine dezvoltată. Pentru a studia științific fiziopatologia progresiei bolii, ar fi util să se obțină probe din țesut pentru a observa expresia moleculelor de semnalizare celulară (cum ar fi VEGF, IL-6 și IL-7) și să se dezvolte și să se monitorizeze testele pentru a detecta astfel de factori timpurii în neovascularizarea corneei.

managementul actual al neovascularizării corneene

tratamentul neovascularizării corneene este în prezent problematic. Transplantul de cornee este în prezent singurul tratament universal de succes pentru acest proces de boală. Cu toate acestea, există diverse proceduri de tratament care au un efect, cum ar fi tratamente topice, injecții și laser/ fototerapie. Un scop terapeutic al acestor tratamente este inițierea antiangiogenezei și oprirea neoangiogenezei în stadii incipiente, în timp ce cealaltă modalitate de tratament vizează realizarea angioregresiei prin inducerea reversiei vaselor imature.

transplantul de cornee

Meta-analiza pe 24.000 de grefe corneene a arătat că respingerea corneei transplantate este mai mare la pacienții cu neovascularizare. Analiza estimează că „prezența neovascularizării corneei înainte de operație este cu 30% mai probabilă ca transplantul să eșueze și mai mult decât dublează riscul de respingere a grefei”, cu alte cuvinte, cu atât este mai mare neovascularizarea cu atât este mai mare riscul de respingere . Prin urmare, pregătirea și condiționarea corneei vascularizate înainte de transplant este o dezvoltare terapeutică potențială.

tratamentul neovascularizării corneei – Laser/fototerapie

terapia cu laser cu Argon pentru neovascularizarea corneei este utilizarea unui fascicul laser cu argon, care trece printr-o cornee clară, dar, atunci când există multe vase prezente, hemoglobina (în sânge) absoarbe energia argonului care permite coagularea vaselor corneene, ceea ce determină inversarea neovascularizării corneene . Studiile au arătat eficacitatea sa în regresia neovascularizării corneene . Terapia fotodinamică implică un compus fotosensibilizant, lumină și oxigen. Compusul este absorbit de țesutul neovascular și este activat prin tratament cu laser, ceea ce determină eliberarea radicalilor liberi, distrugând astfel țesutul neovascular înconjurător și inversând neovascularizarea corneei . S-a demonstrat că terapia fotodinamică este sigură și are o eficacitate ridicată la om; cu toate acestea, este o metodă foarte costisitoare de tratament, precum și consumatoare de timp . atât laserul, cât și fototerapia necesită studii suplimentare pentru a determina eficacitatea lor în comparație cu alte strategii terapeutice. În prezent, preocupările legate de siguranță asociate cu terapia cu laser și costul și timpul fototerapiei au fost problemele negative asociate cu acest tratament inovator, rezultând o absorbție relativ scăzută în practica clinică. Cu toate acestea, un studiu recent realizat de Gerten și colab. a arătat că terapia combinată a bevacizumabului cu terapia cu laser cu argon determină o scădere semnificativă a neovascularizării corneei, aceasta deoarece coagularea indusă de laserul cu argon închide vasele de sânge patologice mature, în timp ce bevacizumabul previne o nouă angiogeneză . Prin urmare, speranța este că aceste terapii vor fi introduse ca adjuvant și utilizarea va crește.așa cum s-a descris anterior, tratamentul poate fi administrat în mai multe moduri, inclusiv administrarea de steroizi și agenți anti-VEGF prin injecții subconjunctivale cu eficacitate similară tratamentului topic. Petsogulu C și colab. a fost efectuat un studiu de control randomizat care a analizat rezultatele bevacizumabului subconjunctival la 30 de ochi din 30 de pacienți cu neovascularizare corneană . 15 ochi randomizați pentru a primi 2,5 mg/ 0.1 ml injecții subconjunctivale și 15 ochi randomizați la 0,9% soluție salină. O terapie standard de dexametazonă fără conservanți 0,1% picături de patru ori pe zi a fost prescrisă pentru toți pacienții la momentul inițial.

autorii au demonstrat o reducere a ariei medii de neovascularizare a corneei cu 36% la cei 15 ochi cărora li s-a administrat bevacizumab, comparativ cu o creștere de 90% la ochii cărora li s-a administrat placebo cu soluție salină. După excluderea unui outlier cu un răspuns exagerat, brațul placebo tratat cu dexametazonă topică 0,1% pe parcursul a 3 luni a arătat doar o scădere cu 3% a neovascularizării corneene. mai mult ,această metodă de tratament permite, de asemenea, încorporarea strategiilor de terapie genică. Terapia genică implică transferul genelor terapeutice în cornee prin vectori diferiți. Există preocupări de siguranță în ceea ce privește vectorii virali (adenovirusuri, retrovirusuri sau lentivirusuri), dar aceștia sunt cei mai eficienți în infectarea celulelor epiteliale corneene cu rate de infecție de 80-100%, permițând rate mai mari de transfer de gene comparativ cu vectorii non-virali . Preocupările privind siguranța includ potențialul vectorilor virali cu deficit de replicare, cum ar fi adenovirusurile și retrovirusurile, de a deveni din nou competenți în replicare și patogeni. Mai mult, vectorii retrovirali își integrează aleatoriu genomul în celulele gazdă, ceea ce poate duce la mutageneză inserțională să apară . Terapiile genetice care influențează factorii angiogeni precum VEGF au fost investigate, de exemplu Lai și colegii săi au transdus celulele epiteliale corneene cu un vector adenovirus care conține gena VEGFR-1 într-un model de rozătoare și au constatat că a inhibat cu succes neovascularizarea corneei . Terapia genică poate apărea și prin injecții intrasomale sau subconjunctivale sau prin electroporare și pistol genetic . Cu toate acestea, utilizarea vectorilor virali are cea mai mare eficiență în transducția genelor . Mai mult, când vectorul adenovirus care conține VEGFR-1 a fost injectat subconjunctiv într-un model de neovascularizare corneană la șobolan, a existat inhibarea neovascularizării corneene . De asemenea, atunci când un vector viral adeno-asociat care conține gena pentru angiostatină umană (inhibitor de proteină-angiogeneză) a fost injectat subconjunctiv într-un model de șobolan, șobolanii au prezentat o scădere semnificativă a neovascularizării corneei . Deși terapia genică și-a demonstrat promisiunea în eficacitate, există încă probleme tehnice și de siguranță care trebuie depășite mai întâi .

tratamente topice

Steroizii și agenții anti-VEGF sunt în prezent principalul tratament inițial pentru neovascularizarea corneei . Steroizii topici, cum ar fi cortizonul, dexametazona și prednisolonul, s-au dovedit a avea un efect antiangiogenic și, prin urmare, inhibă neovascularizarea corneei . Cu toate acestea, există studii care sugerează că steroizii nu inhibă dezvoltarea vascularizării corneene . Acest lucru a fost totuși demonstrat ca răspuns la neovascularizarea corneei după leziuni chimice, cercetările recente sugerând rezultate pozitive în alte scenarii . Klintworth a demonstrat că utilizarea steroizilor este cea mai eficientă în suprimarea angiogenezei atunci când este aplicată direct după sau înainte de lezarea corneei și, dacă este aplicată ulterior, nu are niciun efect asupra dezvoltării vascularizării corneene . Se crede că steroizii funcționează prin inhibarea chemotaxiei celulare și prin inhibarea citokinelor pro-inflamatorii precum interleukina-1 și -6 . De asemenea, provoacă uciderea limfocitelor și inhibă dilatarea vasculară, care se ridică la efectul lor antiangiogen . Utilizarea steroizilor (cum ar fi cortizonul) împreună cu heparina și ciclodextrinele determină un efect antiangiogenic mai mare, ceea ce duce la dezvoltarea steroizilor angiostatici, despre care se crede că modulează metabolismul colagenului care poate dezintegra complet membrana bazală a vaselor de sânge . Heparina modulează expresia factorilor anti-angiogeni și pro-angiogeni . Cu toate acestea, steroizii au un profil considerabil de efecte secundare cu asociații negative, cum ar fi glaucomul și susceptibilitatea crescută la infecții datorită efectului lor imun supresiv.

VEGF s-a dovedit a fi crucial în neovascularizarea inflamatorie a corneei prin modelul experimental de șobolan . Ochiul este un sit care are privilegiul angiogenic, ceea ce înseamnă că are un echilibru de factori Pro-angiogenici și anti-angiogeni. Factorii Pro-angiogeni includ VEGF, FGF și PDGF . Direcționarea selectivă a acestor factori de creștere angiogenică este de dorit față de steroizi datorită profilului lor de efect secundar și acțiunii mai selective. Medicamentele anti-VEGF funcționează prin inhibarea VEGF, care împiedică formarea de noi vase de sânge prin reglarea în jos a proliferării celulelor endoteliale. Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de toate izoformele VEGF .

Un alt studiu a arătat că bevacizumab are un efect inhibitor imediat asupra neovascularizării și inflamației corneene, dar efectele sunt de scurtă durată . Lin și colegii săi au arătat în mod similar că tratamentul precoce cu bevacizumab inhibă neovascularizarea corneei, dar tratamentul tardiv nu prezintă aceste caracteristici . Acest lucru arată că terapia anti-VEGF nu este la fel de eficientă la persoanele care au vase de sânge mature, deoarece nu se bazează pe factori pro-angiogeni . Tratamentul anti-VEGF este important în timpul creșterii active a vaselor, care se caracterizează prin prezența vaselor de sânge imature care se bazează pe factori Pro-angiogeni pentru proliferare . Acest lucru este în concordanță cu constatările Lin că tratamentul anti-VEGF (bevacizumab) este eficient atunci când este utilizat în tratamentul precoce al pacienților cu neovascularizare corneană . Tratamentul anti-VEGF poate avea efecte nedorite, inclusiv suprimarea vindecării rănilor, regenerarea nervilor corneeni și poate provoca sistemic hipertensiune arterială și boli cardiovasculare . Krizova a arătat că utilizarea bevacizumab este eficientă și foarte sigură în tratarea neovascularizării corneene active, indiferent dacă este aplicată local sau administrată sub formă de injecție subconjunctivală . Cu toate acestea, ele arată, de asemenea, că bevacizumab nu are același efect asupra neovascularizării corneene mature și acest tratament nu vindecă tulburarea.