proliferarea celulelor B
proliferarea celulelor este unul dintre evenimentele anterioare ale activării celulelor B, care este necesar pentru a extinde grupul de celule B activate de antigen și pentru a asigura un nivel suficient de răspuns imun. Proliferarea celulelor B poate fi declanșată in vitro în mai multe moduri. Angajarea BCR servește ca stimul primar, dar, în plus, mai multe molecule costimulatoare sau receptori accesorii, cum ar fi CD38, CD40 și CD19, pot stimula direct proliferarea celulelor B sau pot reduce pragul de activare a celulelor B de către antigeni (Barrington și colab., 2009; Chen și Ross, 2005, 2007). Agoniștii receptorului Toll (TLR), cum ar fi LPS și ADN-ul CpG, sunt mitogeni multipotenți care stimulează proliferarea celulelor B policlonale prin TLRs 4 și respectiv 9 (Hoshino și colab., 1999; Krieg și colab., 1995). Recent, sa demonstrat că un grup de antigeni glicolipidici poate stimula proliferarea celulelor B prin molecula MHC de clasă I CD1d, prezentă pe anumite celule B (Brigl și Brenner, 2010; Lang și colab., 2008), precum și celulele mieloide. Antigenul prototipic și cel mai adesea studiat pentru CD1d este alfa-galactosilceramida, o lipidă extrasă dintr-un burete marin; cu toate acestea, antigenele glicolipidice endogene ale celulelor mamiferelor activează și CD1d (Zhou și colab., 2004).
RA joacă diferite roluri pentru a regla activarea și diferențierea celulelor B prin influențele sale asupra acestor sisteme de semnalizare intrinseci. Mai multe linii de dovezi au arătat că reglarea proliferării celulelor B de către RA depinde de natura stimulului întâlnit. La nivel fiziologic (aproximativ 5-20 nM), RA a inhibat rata de proliferare a celulelor B din sângele periferic uman purificat stimulată de anticorpul anti-olfactiv (Blomhoff și colab., 1992). În celulele murine na-inktiv B stimulate cu anti-inktiv pentru a iniția semnalizarea BCR și cu anti-CD38 pentru ligarea moleculei CD38 pe suprafața celulelor B, proliferarea a fost redusă în populație în ansamblu, dar un grup de celule B de dimensiuni mai mari, mai puțin ciclice și mai diferențiate a apărut în timp, iar aceste celule au exprimat mai multe ig de suprafață, indicând o progresie sporită spre a deveni PC-uri secretoare de anticorpi(Chen și Ross, 2005). Într-un model in vitro de activare a celulelor B dependente de celulele T, RA a redus proliferarea celulelor B indusă de ligarea BCR și CD40 și de LPS (Chen și Ross, 2005, 2007). Reducerea proliferării celulelor B de către RA în condiții de diverși stimuli sugerează implicarea unei căi comune care duce la reglarea negativă a ciclului celular și a creșterii, atunci când celulele B sunt stimulate prin reticulare a receptorilor legați de BCR și TLR4. Naderi și Blomhoff (1999) au arătat că reducerea proliferării celulelor B în celulele B periferice umane normale a fost precedată de oprirea ciclului celular, dovadă fiind expresia modificată a mai multor factori de reglare a ciclului celular. O reglare negativă a căii NF-kB poate contribui, de asemenea, la efectul inhibitor al RA asupra proliferării celulare, deoarece membrii familiei NF-kB joacă roluri majore în controlul dezvoltării și proliferării celulelor B (Chen și colab., 2002; Siebenlist și colab., 2005). Studiile unei linii celulare limfoide B în cultură au demonstrat, de asemenea, că RA suprimă proliferarea prin blocarea canalului de calciu ionizat, care mediază răspunsul timpuriu al calciului după ligarea BCR (Bosma și Sidell, 1988).
spre deosebire de efectul inhibitor al RA asupra proliferării celulelor B stimulată de ligarea BCR și LPS așa cum s-a discutat mai sus, RA a crescut proliferarea celulelor B de memorie atunci când celulele B au fost stimulate cu ADN CpG, ceea ce induce activarea celulelor prin TLR9 (Ertesvag și colab., 2007). Rata crescută de proliferare a celulelor B a fost însoțită de o secreție crescută de anticorpi. Într-un studiu mecanicist, Ertesvag și colab. (2007) a demonstrat că proliferarea și diferențierea sporită prin RA au corespuns activării căii P38 MAPK care a dus la fosforilarea proteinelor retinoblastomului și la creșterea nivelului de ciclină D, factori care stimulează progresia ciclului celular. De asemenea, am observat că RA crește proliferarea celulelor B din splină murină purificată stimulată de către galactozilceramidă, un ligand pentru receptorul CD1d, care a fost corelat cu diferențierea celulelor B, evidențiată prin expresia sIgG1 și CD138 (Q. Chen, date nepublicate), în timp ce RA a redus proliferarea celulelor B identice stimulate de LPS.
aceste rezultate contrastante implică faptul că RA afectează proliferarea celulelor B diferențiat, într-un mod care depinde de subpopulația celulelor B, precum și de stimul. În timp ce RA inhibă proliferarea celulelor B mature, ceea ce poate facilita diferențierea celulelor B activate față de PC-uri, RA promovează extinderea unui subset de celule B care suferă o diferențiere suplimentară (Chen și Ross, 2005), ambele procese conducând la promovarea producției de anticorpi. În plus, în timp ce nivelurile fiziologice ale RA au inhibat proliferarea celulelor B, RA la aceeași concentrație a împiedicat, de asemenea, apoptoza spontană a limfocitelor B (Lomo și colab., 1998), sugerând în continuare că, deși RA inhibă proliferarea celulelor B mature, funcționează pentru a menține piscina funcțională a celulelor B, așa cum este necesar pentru un răspuns eficient al memoriei. Sunt necesare studii suplimentare pentru a defini mai bine dacă stadiul activării celulelor B în sine (na sau memorie) sau stimulul în sine, sau ambele, determină dacă RA promovează sau inhibă ciclul și proliferarea celulelor B.