VI antimetaboliți

utilizarea promedicamentelor antimetaboliților citozină arabinozidă (ara C), 5-fluoruracil (5-FU) și metotrexat (MTX) livrate în purtători de lipozomi a fost explorată în ultimul deceniu de diferiți anchetatori. Abordarea generală a fost de a cupla chimic agenții la o moleculă de fosfolipide și de a utiliza complexul ca component lipozom sau de a atașa printr-o legătură esterică un lanț de acizi grași care poate acționa ca o ancoră chimică la membrana lipozomală. Odată ajuns în interiorul celulei sau în circulație, lipozomii sunt distruși și esterazele nespecifice pot scinda legătura esterică și medicamentul activ este eliberat lent. Această abordare funcționează cel mai bine pentru antimetaboliți, deoarece acestea sunt specifice fazei S și, prin urmare, mai eficiente atunci când celulele sunt expuse continuu la acestea. Am folosit această abordare pentru antracicline29 și compușii de platină, care nu sunt agenți specifici fazei S. În ciuda rezultatelor promițătoare, niciuna dintre formulările descrise mai jos nu a fost dezvoltată pentru evaluarea clinică.

Rubas și colab.36 au raportat formularea lipozomilor și activitatea antitumorală a N4 și 5′ oleil și palmitoil derivați ara-C. eficiența de încorporare a fost foarte mare (85-97%) chiar și la raporturi scăzute lipide : medicament (4:1). Formulările promedicamentului lipozom au fost de 5-10 ori mai puternice decât ara-c liber împotriva leucemiei L1210. La dozele optime, promedicamentele au fost, de asemenea, mai eficiente decât ara c liber în acest model tumoral, dar la fel de eficiente împotriva melanomului B16. Autorii au speculat că încorporarea promedicamentelor Ara-C în lipozomi oferă protecție împotriva degradării rapide și a clearance-ului sistemic, ceea ce poate explica potența sporită și activitatea antitumorală îmbunătățită. Cu toate acestea, este foarte probabil ca avantajele observate să fie doar rezultatul clivajului lent al legăturii și al expunerii prelungite a celulelor tumorale la agentul antitumoral.

Kinsky și colab.37 s-a raportat formularea și activitatea antitumorală in vitro a metotrexatului-XV-DMPE în celulele sensibile și rezistente la MTX din cauza unui deficit de transport sau a amplificării dihidrofolat reductazei. Promedicamentul MTX a fost la fel de citotoxic pentru celulele parentale și celulele rezistente din cauza unui defect de transport și a fost capabil să depășească parțial rezistența celulelor rezistente din cauza amplificării enzimei. Nu au fost raportate studii in vivo cu astfel de compuși.mai recent, Borssum Waalkes și colab.38 au raportat formulare și studii de citotoxicitate in vitro cu formulări lipozomale ale derivaților diacilați ai 5-fluoro-2′ – deoxiuridinei (FUdR). Produsele lipofile au fost preparate prin esterificarea grupărilor hidroxil libere din fracțiunea de zahăr cu acizi grași de lungime diferită a lanțului. Fudr-diplamitatul și dioctanoatul au fost sintetizate și încorporate în lipozomi. Fudr-dipalmitatul a fost încorporat foarte eficient în diferite tipuri de lipozomi și nu s-a observat niciun schimb de promedicament cu componente plasmatice sau hidroliză atunci când lipozomii au fost incubați cu plasmă. Opusul a fost observat cu fudr dioctanoat. Citotoxicitatea in vitro a formulărilor lipozomale promedicamentoase a fost evaluată în raport cu celulele adenocarcinomului de colon C26 care sunt foarte sensibile la FUdR. Dipalmitatul FUdR a fost de câteva ori mai puțin puternic decât dioctanoatul FUdR și FUdR. Autorii au concluzionat că diferențele în activitatea antitumorală între diferitele promedicamente și formulări se datorează probabil diferențelor în rata de hidroliză a promedicamentelor la FUdR prin activitatea esterazei în ser sau celulele tumorale.

în cele din urmă, Jorge și colab.39 a raportat formularea lipozomilor, farmacocinetica, toxicitatea in vivo și activitatea antitumorală in vivo a unui promedicament de l-asparaginază, palmitoil-l-asparaginază. Formularea lipozomală a promedicamentului a fost comparată cu promedicamentul gratuit. Promedicamentul încorporat în lipozomi a prezentat un timp de înjumătățire plasmatică remarcabil de prelungit, a fost non-imunogen și a avut o activitate antitumorală similară in vivo.