context:
ARDS afectează aproximativ 150.000 de persoane în Statele Unite în fiecare an. În ciuda a 20 de ani de cercetare a mecanismelor care provoacă acest sindrom și a numeroaselor evoluții în tehnologia ventilației mecanice, mortalitatea a rămas mai mare de 50%. Mulți dintre pacienți sunt tineri, iar la pierderea tragică a vieții umane se poate adăuga costul pentru societate, deoarece acești pacienți petrec în medie 2 săptămâni în unități de terapie intensivă și necesită multiple proceduri de înaltă tehnologie. Din cauza naturii copleșitoare a leziunii pulmonare odată ce este stabilită, prevenirea pare a fi cea mai eficientă strategie pentru îmbunătățirea perspectivei în această condiție.
cercetarea de bază a identificat numeroase căi inflamatorii care sunt asociate cu dezvoltarea ARDS. Agenții care blochează acești mediatori prelungesc supraviețuirea la animalele cu leziuni pulmonare, iar câțiva dintre ei au fost testați la pacienți. Din cauza numărului mare de mediatori presupuși și a varietății de moduri în care acțiunea lor poate fi blocată, posibilitatea dezvoltării de noi medicamente este aproape infinită. Aceasta este o perspectivă interesantă, deoarece prevede primul tratament farmacologic eficient pentru ARDS. Cu toate acestea, studiile clinice preliminare au arătat rezultate contradictorii și există o nevoie urgentă de un mecanism de testare eficientă și eficientă a medicamentelor noi în ARDS.
studiile de tratament la pacienții cu ARDS sunt dificil de realizat din trei motive. Imaginea clinică complicată face dificilă acumularea unui număr mare de pacienți comparabili în orice centru. Nu există un acord cu privire la îngrijirea optimă de susținere a acestor pacienți în stare critică. Mulți dintre pacienții care îndeplinesc criteriile de studiu nu vor fi înscriși în protocoalele de studiu din cauza naturii acute a procesului bolii. Din aceste motive, studiile terapeutice în ARDS necesită cooperare multicentrică.
conceptul inițiativei a fost discutat pentru prima dată la o întâlnire a Fundației pentru sindromul de detresă respiratorie pentru adulți și a personalului diviziei de boli pulmonare. Rezultatele unei întâlniri de lucru privind definițiile uniforme în ARDS, desfășurată la reuniunea din 1992 a American Thoracic Society, au întărit recomandarea comunității pentru participarea Institutului Național al inimii, plămânilor și sângelui la evaluarea medicamentelor în ARDS. Conceptul inițiativei a fost aprobat de Consiliul consultativ național pentru inimă, plămâni și sânge din septembrie 1992. Cererile de propuneri au fost publicate în octombrie 1993.
design NARRATIVE:
se anticipează că în perioada de 12 ani vor fi dezvoltate și implementate mai multe studii clinice multicentrice. O perioadă de fază I de 12 luni a fost dedicată planificării și dezvoltării infrastructurii și structurii Comitetului și dezvoltării și prioritizării protocolului. În faza IIa, personalul este instruit în procedurile de achiziție a datelor și pacienții sunt înrolați. Dezvoltarea protocolului suplimentar poate începe pentru studiile ulterioare. În faza IIb, după ce ultimii pacienți din primul studiu și-au finalizat măsurătorile de urmărire, datele vor fi revizuite și studiul inițial va fi închis. Dezvoltarea protocolului continuă pentru încercările ulterioare. În faza III, va avea loc analiza finală a datelor și pregătirea publicării.
înscrierea a 1.000 de pacienți în Primul Protocol ARDSNet, „ketoconazol și managementul respirator în leziunile pulmonare Acute / sindromul de detresă respiratorie acută” (KARMA) a început în primăvara anului 1996. KARMA a evaluat eficacitatea ventilației cu presiune pozitivă de 6 ml/kg față de 12 ml/kg în reducerea mortalității și morbidității la pacienții cu leziuni pulmonare acute și ARDS. De asemenea, a evaluat eficacitatea ketoconazolului, un inhibitor al tromboxanului sintetazei, în reducerea mortalității și morbidității la pacienții cu leziuni pulmonare acute și ARDS. Brațul cu ketoconazol a fost oprit de Comitetul de siguranță pentru monitorizarea datelor (Dsmb) în ianuarie 1997, după înscrierea a 234 de pacienți. Ketoconazolul nu a prezentat niciun beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea, durata ventilației sau orice măsură a funcției pulmonare. Brațul ventilator al protocolului a continuat până la 10 martie 1999 și a comparat eficacitatea ventilației cu volum mare ridicat (12 ml/kg) și scăzut (6 ml/kg) în reducerea mortalității și morbidității la pacienții cu leziuni pulmonare acute și ARDS. Porțiunea de ventilator a studiului a fost oprită la 10 martie 1999, la recomandarea DSMB, când datele de la primii 861 de pacienți au arătat cu aproximativ 25% mai puține decese în rândul pacienților care au primit respirații mici, mai degrabă decât mari, de aer de la ventilatorul mecanic.
un nou medicament, lisofilina, a fost selectat pentru a înlocui ketoconazolul în protocolul de ventilație factorială. Studiul lisofilinei (LARMA) a început în februarie 1998. Studiul a testat eficacitatea lisofilinei, un analog al pentoxifilinei, care s-a dovedit a proteja împotriva leziunilor tisulare mediate de oxidanți și a suprima producerea unui număr de mediatori ai citokinelor care amplifică procesul inflamator. Pacienții au fost randomizați fie în grupul de tratament cu ventilație cu volum mare mare, fie în cel cu volum mare mic și între lisofilină și placebo. Scopul Protocolului de lisofilină a fost de a determina dacă administrarea lisofilinei la începutul apariției leziunilor pulmonare acute sau a ARDS ar reduce morbiditatea sau mortalitatea. Studiul a fost co-sponsorizat de Cell Therapeutics Incorporated. Studiul a fost oprit de DSMB la 27 mai 1999, după ce au fost obținute rezultate pe 221 de pacienți. Nu a existat niciun efect asupra mortalității, timpului de ventilație sau insuficienței organelor.
” studiul de salvare cu steroizi târziu (LaSRS): Eficacitatea corticosteroizilor ca terapie de salvare pentru faza târzie a sindromului de detresă respiratorie acută” (LaSRS este pronunțat „Lazarus”) a comparat efectul corticosteroizilor cu placebo în gestionarea ARDS în fază târzie (mai mare de 7 zile). Studiul a stabilit dacă administrarea corticosteroidului, succinat de metilprednisolon sodic, în ARDS severe, care a fost fie stabilă, fie agravată după 7 zile, ar reduce mortalitatea și morbiditatea. Punctul final principal a fost mortalitatea la 60 de zile. Criteriile finale secundare au inclus zile fără ventilator și zile fără insuficiență de organ. LaSRS a fost conceput pentru a include 400 de pacienți și a început recrutarea în primăvara anului 1997. În octombrie 1999, DSMB a redus numărul țintă de recrutare la 200 de pacienți, deoarece pacienții eligibili au fost mai puțini decât se anticipase.
în noiembrie 1999, rețeaua a început un nou studiu ca o continuare a studiului ventilatorului care a fost numit „evaluarea volumului scăzut al mareelor și a presiunii expiratorii finale ridicate pentru a evita leziunile pulmonare” (Alveole). Acest studiu a fost un studiu prospectiv, randomizat, controlat multicentric, care a inclus 549 de pacienți și a comparat două grupuri de pacienți. Pacienții au fost randomizați pentru a primi ventilație mecanică cu PEEP mai mic sau mai mare, care au fost stabilite în funcție de diferite tabele de combinații predeterminate de PEEP și fracțiune de oxigen inspirat. Punctul final principal a fost mortalitatea la 60 de zile. Criteriile finale secundare au inclus zile fără ventilator și zile fără insuficiență de organ. Studiul s-a încheiat și rezultatele au fost publicate în numărul din 22 iulie 2004 al New England Journal of Medicine. Rezultatele sugerează că la pacienții cu leziuni pulmonare acute și ARDS care primesc ventilație mecanică cu un obiectiv al volumului de maree de 6 ml pe kilogram de greutate corporală prevăzută și o limită de presiune a platoului Inspirator final de 30 de centimetri de apă, rezultatele clinice sunt similare, indiferent dacă se utilizează niveluri mai mici sau mai mari PEEP.
anchetatorii de rețea au dezvoltat un plan pentru un nou protocol de evaluare a cateterului arterei pulmonare (PAC) ca instrument de management în ARDS. Noul studiu a fost determinat de recomandările atelierului de rezultate clinice al cateterului arterei pulmonare FDA/NIH convocat în August 1997 ca răspuns la preocupările din comunitatea medicală cu privire la beneficiul clinic și siguranța PACs. Noul protocol în studiul de tratament al fluidelor și cateterelor (FACTT) este un design factorial doi câte doi care compară pacienții care primesc PAC sau un cateter venos central (CVC) cu una dintre cele două strategii de gestionare a fluidelor (conservator versus liberal). Studiul randomizat, multicentric, este conceput pentru a include 1.000 de pacienți. Punctul final principal este mortalitatea la 60 de zile. Criteriile finale secundare includ zile fără ventilator și zile fără insuficiență de organ. A se vedea NCT00281268 pentru mai multe informații despre acest studiu.
Albuterol versus Placebo în leziuni pulmonare Acute (ALTA) studiu: Studiul de fază II / III va testa siguranța și eficacitatea terapiei agoniste adrenergice beta-2 aerosolizate (sulfat de albuterol) pentru reducerea mortalității la pacienții cu leziuni pulmonare acute. În faza II, siguranța albuterolului la doza de 5 mg va fi comparată cu soluția salină la aproximativ 100 de pacienți. Doza va fi redusă la 2.5 mg dacă pacienții depășesc limitele definite ale ritmului cardiac. În consecință, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, pe aproximativ 1.000 de pacienți, va compara mortalitatea de 60 de zile și zilele fără ventilator cu ziua 28 între doza sigură de albuterol stabilită în faza II și soluția salină placebo.
au fost inițiate noi eforturi pentru a crește colectarea probelor și a utiliza materialele colectate pentru pacienți pentru a investiga mecanismele patogenezei ARDS. Pe lângă investigațiile ipotezelor legate de citokine și mediatori inflamatori, rețeaua se pregătește să colecteze probe pentru studii viitoare ale determinanților genetici ai ARDS. ARDSNet a fost extins până în septembrie 2012, pentru a continua studiile clinice.