relația temporală dintre deficiența MMR și alte evenimente tumorigene

defectele MMR sunt printre primele modificări detectabile în țesuturile țintă predispuse la cancer ale indivizilor LS. Rezecțiile intestinale pentru cancerul intestinului mic sau gros de la purtătorii de mutații LS prezintă leziuni denumite focare de criptă cu deficit de MMR cu o frecvență de un focar la 1 cm2 de mucoasă nontumoroasă, comparativ cu niciuna la pacienții de control non-LS. Proteina MMR este absentă și MSI este prezentă în astfel de leziuni, indicând inactivarea genei BIALELICE MMR. Abundența focarelor de criptă cu deficit de MMR contrastează cu numărul scăzut de adenoame sau carcinoame observate în LS și sugerează că majoritatea leziunilor nu progresează spre malignitate. În polipii colorectali de la purtătorii de mutații ale genei MMR, prevalența deficienței MMR crește odată cu mărimea și displazia polipilor adenomatoși, de la 67% la adenoamele cu displazie de grad scăzut la 100% la adenoamele cu displazie de grad înalt; ultima frecvență este similară cu carcinoamele colorectale. Polipii hiperplastici de la indivizii LS rareori (< 5%) prezintă defecte MMR, iar potențialul lor malign este considerat scăzut. În analogie cu tumorigeneza colorectală, prevalența defectelor MMR crește odată cu progresia tumorii endometriale în LS. Scăderea expresiei proteinei MMR a fost raportată la 7% în endometrul normal, 40% în hiperplazia simplă și 100% în hiperplazia complexă cu sau fără atipie și, de asemenea, în carcinomul endometrial; frecvențele MSI sunt ceva mai mici.

observațiile focarelor cripte cu deficit de MMR abundente, fără progresie către tumori vizibile, pe de o parte, și dezvoltarea adenomului fără inactivarea genei MMR bialelice, pe de altă parte, implică necesitatea altor evenimente oncogene în afară de deficiența MMR. Așa cum am menționat mai devreme, modificările de metilare a ADN-ului pot fi evenimente timpurii în tumorigeneză. Promotor metilarea SFRP1 și SLC5A8 poate forma defecte de câmp în mucoasa colonică histologică normală de la indivizii LS. Studiile asupra cazurilor sporadice au evidențiat hipermetilarea frecventă a promotorilor SFRP1 și SLC5A8 în focarele criptice aberante, cele mai vechi leziuni morfologice detectabile ale tumorigenezei colorectale care de obicei nu au mutații APC, iar metilarea este însoțită de scăderea expresiei proteinelor corespunzătoare. Gena de reparare Mgmt care codifică O6-metilguanină ADN metiltransferază este o altă genă a cărei pierdere a expresiei, de obicei prin metilarea promotorului, poate forma defecte de câmp în mucoasa normală din LS și cazuri sporadice. Eșecul rezultat de a procesa aducții de metil mutagen poate declanșa transformarea celulară prin inducerea mutațiilor în genele legate de cancer, cum ar fi KRAS sau prin inactivarea genelor MMR prin mutații sau metilare promotor. S-a postulat că toleranța la metilare datorată defectelor de câmp MGMT poate iniția cancer colorectal MSI sporadic sau asociat LS înainte de deficiența MMR. Deoarece, cu toate acestea, nu sunt disponibile astfel de studii care ar fi examinat cele mai vechi leziuni (cripte aberante) atât pentru MMR, cât și pentru anomaliile de metilare, rămâne neliniștit ce aberații apar mai întâi.

mutațiile APC, un important gatekeeper al tumorigenezei colonului, sunt cunoscute a apărea devreme în tumorigeneza colonului; prin urmare, această genă a fost utilizată în studii care abordează relația temporală dintre defectele MMR și alte evenimente moleculare. Investigațiile pe șoareci heterozigoți pentru mutația APC Min și knockouts pentru genele MMR selectate (min/+, Msh2 − / − și Min/+, Mlh1 − / − șoareci) demonstrează că deficiența MMR modifică spectrul modificărilor APC somatice de la LOH, al doilea hit obișnuit, la mutații punctuale, sugerând că MMR deficitar își exercită efectul înainte de Apc. Pe de altă parte, Compararea spectrelor de mutație APC în cancerele de colon sporadice MSI și MSS nu a reușit să identifice în fostele tumori orice exces clar de modificări caracteristice defectelor MMR, cum ar fi implicarea preferențială a secvențelor repetate, sugerând că deficiența MMR apare după mutațiile APC. Luate împreună, studiile efectuate până în prezent au rămas contradictorii sau neconcludente în încercarea de a determina ordinea cronologică a defectelor MMR în raport cu alte evenimente moleculare în tumorigeneza în mai multe etape.