rezumat

sindromul de activare a macrofagelor (MAS) este o complicație potențial letală a bolii Still cu debut la adulți (boala Still). În timp ce un număr tot mai mare de dovezi susțin blocarea interleukinei-1 (IL-1) ca tratament promițător pentru boala Still, rămâne neclar dacă este terapeutic pentru MAS asociat cu boala Still. Raportăm un bărbat caucazian în vârstă de 34 de ani, cu antecedente de un deceniu de artrită seronegativă receptivă la blocada TNF, care a prezentat un debut brusc de febră, serozită, bicitopenie, splenomegalie, hepatită și coagulare intravasculară diseminată. Hiperferitinemia izbitoare a fost observată fără dovezi de infecție, malignitate sau hemofagocitoză la biopsia măduvei osoase. Celulele NK au fost nedetectabile în sângele periferic, în timp ce receptorul IL-2 solubil a fost crescut. Boala sa multiorganică s-a rezolvat în asociere cu terapia pulsului cu metilprednisolon, Anakinra și un curs Conic de prednison. Acest caz consolidează noțiunea că boala Still este în mod inerent gata să se manifeste MAS ca unul dintre fenotipurile clinice, aruncând lumină asupra rolului IL-1 care stă la baza atât a bolii Still, cât și a MAS conexe.

1. Introducere

limfohistiocitoza Hemofagocitară (HLH) cuprinde un spectru de procese de boală caracterizate prin acumularea de celule mononucleare bine diferențiate cu un fenotip macrofag care prezintă activitate hemofagocitară. Prezintă clinic un sindrom de activare imună excesivă, care culminează adesea cu o boală multiorganică care pune viața în pericol, caracterizată prin febră, pancitopenie, splenomegalie, hepatită, encefalopatie și coagulopatie. HLH este clasificat în HLH primar (familial) sau secundar, în funcție de prezența sau absența deficienței homozigote a proteinelor căii citolitice . Mai exact, HLH care apare la un pacient cu artrită idiopatică juvenilă cu debut sistemic (sJIA), boala Still sau alte boli reumatice se numește sindrom de activare a macrofagelor (MAS). Cu toate acestea, apariția acestor boli reumatice și MAS sunt în mare parte indistinguizabile pe baza motivelor clinice și de laborator, reprezentând o provocare diagnostică semnificativă pentru clinicieni. În acest sens, pe lângă riscul de 10% de a dezvolta MAS deschis ca parte a sJIA, alți 30-40% dintre pacienții cu sJIA pot avea MAS subclinic în timpul apariției bolii care poate culmina în cele din urmă cu MAS deschis . Aceste observații pot permite să se speculeze că sJIA și boala Still sunt în mod inerent programate să manifeste MAS într-o parte substanțială a cazurilor. Cu toate acestea, rămâne neclar dacă abordarea terapeutică a bolii Still este aplicabilă MAS secundar bolii Still sau tratamentul specific HLH , cum ar fi protocolul HLH-94 sau HLH-2004, ar trebui utilizat în funcție de severitatea bolii. De exemplu, în timp ce blocada IL-1 a atras multă atenție ca terapie promițătoare pentru boala Still, nu se știe dacă este, de asemenea, un tratament eficient pentru MAS asociat cu boala Still, deoarece doar câteva astfel de cazuri au fost raportate până în prezent. Raportăm aici un bărbat în vârstă de 34 de ani care a dezvoltat MAS ca parte a bolii Still, care a fost tratată cu succes cu Anakinra fără protocol specific HLH, solidificând conceptul menționat anterior că MAS poate fi unul dintre fenotipurile clinice programate inerent ale bolii Still.

2. Prezentare de caz

bărbatul caucazian în vârstă de 34 de ani a fost internat în spitalul nostru timp de două săptămâni istoric de boală multisistemică caracterizată prin febră, durere toracică nonexerțională, durere abdominală, boală hepatică severă, trombocitopenie și coagulopatie.

pacientul se afla în starea sa obișnuită de sănătate până la două săptămâni înainte de internare, când a lovit un cerb în urma unui accident de motocicletă și a suferit fracturi de sinus și coaste. În urma accidentului, a dezvoltat febră agravantă, transpirații nocturne, stare generală de rău, mialgie difuză, durere toracică nonexerțională și durere abdominală.

el a suferit o istorie de un deceniu de artrită inflamatorie seronegativă care afectează articulațiile mici și mari într-o distribuție simetrică. Artrita sa a fost în remisie în asociere cu etanercept 50 mg SQ săptămânal prescris de un reumatolog extern, care a fost întrerupt cu trei ani înainte de această prezentare, deoarece a dezvoltat vedere încețoșată, tulburări de mers și parestezii la extremitățile inferioare distale. Aceste simptome s-au remis după întreruperea tratamentului cu etanercept și, prin urmare, au fost atribuite etanerceptului. De atunci, el a fost tratat cu hidroxiclorochină 200 mg PO zilnic. În timp ce pacientul nu și-a amintit apariția majoră a artritei până la prezentarea actuală, el a suferit artralgii persistente ușoare până la moderate. Simptomele sale artritice au fost adesea însoțite de febră, dureri în gât, pleurezie și erupții eritematoase evanescente. Bunicul și mătușa sa maternă aveau artrită reumatoidă. Bunica sa paternă avea miastenia gravis. Pe lângă contactul cu un cerb la accident, el a negat expunerea la animale sau contactul bolnav.

la examinare, pacientul a fost în suferință moderată. Temperatura a fost de 39,8 c, tensiunea arterială a fost de 130/79 mm Hg, pulsul a fost de 94 de bătăi pe minut, iar saturația oxigenului a fost de 98% în timp ce respira aerul înconjurător. Conjunctivele erau palide și icterice. Ganglionii limfatici superficiali nu au fost palpabili. Sunetele respirației au fost diminuate în 1/3 bilaterale inferioare ale plămânilor. Nu au existat frecare pericardică. Abdomenul a fost difuz de licitație și vârful splinei a fost palpabil. S-a observat o erupție maculară eritematoasă pe umărul drept. Nu a existat sinovită. Restul examinării nu a fost remarcabil.

studiile de laborator au arătat numărul de leucocite la 14.900/ilftl (interval de referință: 4000-10.000/ilftl; interval de referință este furnizat în paranteze în următoarele studii de laborator), neutrofile 12.900/ilftl (1800-7000 / ilftl), hemoglobină 11.4 g/dL (13,5–18 g/dL), trombocite 21.000/ilqql (150.000–400.000/ilqql) și o rată de sedimentare a eritrocitelor (VSH) la 103 mm/h (0-15 mm/h). Hemoglobina sa a scăzut ulterior și a atins nivelul minim de 8,3 g/dL în a 3-a zi de spital. Chimiile au arătat creatinină serică la 0, 7 mg/dL (0, 5–1, 2 mg/dL), lactat dehidrogenază 441 U/l (112-225 U/L), aspartat aminotransferază 306 U/L (<38 u/L), alanin aminotransferază 343 U/L (<41 u/l), fosfatază alcalină 117 u/l (40-129 u/l), albumină 2,9 g/dl (3,4–4,8 g/dl), bilirubină totală 3.8 mg/dL (0,1–1,0 mg/dL) și bilirubină directă 2,9 mg/dL (0-0, 3 mg/dL). Feritina a fost semnificativ crescută la 4542 ng/mL (30-400 ng / mL). Trigliceridele au fost de 125 mg/dL (<200 mg/dL). Studiile de coagulare au arătat PT-INR la 1,61, PT 20,0 secunde (12,5–14,9 secunde), aPTT 78,5 secunde (24,6–33,4 secunde), D-dimer 13,02 hectog/mL (<0,50 octogg/mL) și fibrinogen 534 mg/dL (190-450 mg/dL), ceea ce a dat scorul coagulării intravasculare diseminate (DIC) la 6, în concordanță cu DIC deschis . Analiza urinei nu a indicat infecție. CT a arătat revărsat pleural bilateral, splenomegalie ușoară și o cantitate mică de ascită. Pacientul a fost început cu piperacilină / tazobactam 3,375 grame IV la fiecare 8 ore și vancomicină 1 gram IV la fiecare 12 ore, precum și hidrocortizon intravenos 100 mg la fiecare 8 ore. Având în vedere trombocitopenia și boala hepatică severă în stabilirea expunerii potențiale la căpușe, a fost urmărit tratamentul empiric cu doxiciclină 100 mg IV la fiecare 12 ore. Două seturi de culturi de sânge negative și ecocardiograma transtoracică neremarcabilă au exclus endocardita. Antigenul histoplasmei urinare nu a fost detectat. Frotiul periferic nu a prezentat morule intracitoplasmatice. Serologiile pentru E. chaffeensis și R. rickettsii au fost negative, la fel ca și cele pentru hepatita B, hepatita C și HIV. Biopsia măduvei osoase nu a evidențiat dovezi de hemofagocitoză sau malignitate hematologică. ANA a fost pozitivă la diluția 1/1250 (model pătat), în timp ce anticorpii ADN dublu catenar, Smith, Ro, La și RNP au fost negativi. C3 și C4 au fost 73 mg/dL (90-180 mg/dL) și, respectiv, 7 mg/dL (10-40 mg / dL). Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. Anticorpul citoplasmatic antineutrofil a fost negativ, la fel ca și factorul reumatoid, anticorpul citrulinat ciclic și crioglobulina. Pacientul a fost diagnosticat colectiv cu boala Still prezentând serozită, hepatită și DIC și a fost început pe metilprednisolon intravenos 1 gram zilnic timp de 3 zile, precum și Anakinra 100 mg SQ zilnic. Starea sa generală s-a îmbunătățit semnificativ și a fost externat în a 9-a zi de spital pe Anakinra și un curs Conic de prednison. După externare, celulele natural killer (NK) au fost raportate ca fiind nedetectabile în sângele său periferic. Proba de sânge pentru receptorul IL-2 solubil a fost trimisă în a 5-a zi de spital, care a fost ușor crescută la 1598 unități/mL (45-1105 unități/mL). În consecință, el a îndeplinit 5 din 8 criterii pentru limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH); febră, splenomegalie, bicitopenie, hiperferritinemie și fără celule NK . Indiferent, bicitopenia, boala hepatică și coagulopatia s-au rezolvat în două luni fără terapie specifică HLH. Creșterea feritinei și VSH s-au îmbunătățit semnificativ în 6 săptămâni la 192 ng/mL și, respectiv, 24 mm/h. În cursul îngustării steroizilor, pacientul a dezvoltat o erupție de poliartrită. Ca atare, s-a adăugat metotrexat și i s-a permis să reducă prednisonul. Cu toate acestea, el a întrerupt ulterior anakinra și a început să dezvolte o apariție recurentă a artritei. Deoarece nu dorea să reia autoinjectarea cu Anakinra, metotrexatul a fost trecut la micofenolat de mofetil. De atunci, pacientul a rămas bine, fără flare majore de artrita.

3. Discuție

când am evaluat pentru prima dată acest pacient, sepsisul este preocuparea noastră principală, iar pacientul a primit antibiotice empirice în consecință. Într-adevăr, sepsisul și MAS sunt adesea indistinguizabile pe baza motivelor clinice. În plus, febra, trombocitopenia și hepatita au ridicat o preocupare pentru boala transmisă de căpușe, în special ehrlichioza, având în vedere expunerea sa potențială și, ca atare, a primit doxiciclină empirică. Cu toate acestea, nu a fost dezvăluită o analiză extinsă a bolilor infecțioase, inclusiv culturi de sânge, ecocardiogramă, frotiu de sânge periferic și serologii pentru E. chaffeensis și R. rickettsia. În plus, condițiile clinice generale ale pacientului s-au îmbunătățit în asociere cu imunosupresia, făcând etiologia infecțioasă puțin probabilă.

odată ce boala infecțioasă a fost exclusă, o apariție a bolii Still a fost diagnosticul nostru diferențial principal, având în vedere boala preexistentă caracterizată prin febră, durere în gât, artrită seronegativă și Erupție evanescentă, precum și leucocitoza, serozita, hepatita și coagulopatia din prezentarea actuală. Ulterior s-a constatat că are celule NK nedetectabile și receptor IL-2 solubil crescut și astfel a îndeplinit 5 din 8 criterii pentru HLH: febră, splenomegalie, bicitopenie, hiperferritinemie și fără celule NK . Leucocitoza a reflectat probabil o apariție concomitentă a bolii Still și a făcut ca les să fie mai puțin probabilă, în ciuda constatărilor serologice discutate mai jos. Pacientul nostru nu a avut hepatomegalie sau limfadenopatie, care sunt relativ frecvente, dar nu neapărat prezente în MAS , iar criteriile HLH-2004 nu se bazează pe aceste caracteristici . De asemenea, hemofagocitoza nu a fost observată în măduva osoasă; cu toate acestea, este important să rețineți că imaginea hemofagocitară a fost observată doar la 70% dintre pacienți într-o serie de cazuri retrospective recente . De fapt, diagnosticul de HLH nu necesită neapărat prezența hemofagocitozei în măduva osoasă . O provocare majoră în diagnosticul MAS la pacienții adulți cu boală reumatică este lipsa criteriilor definitive de clasificare la această populație specifică. În acest sens, rămâne de investigat dacă criteriile HLH-2004 pot fi extrapolate la MAS. Cazul nostru a îndeplinit cele mai recente criterii de clasificare pentru MAS propuse de Ravelli și colab. și Kostik și colab. ; cu toate acestea, este important să rețineți că aceste criterii au fost dezvoltate pentru populația pediatrică, adică sJIA, dar nu pentru boala Still cu debut Adult .

au existat caracteristici serologice care amintesc de les, inclusiv ANA, APLA și hipocomplementemie. Cu toate acestea, constelația caracteristicilor clinice anterioare prezentării actuale, inclusiv febră, durere în gât și erupție eritematoasă evanescentă, precum și leucocitoza neutrofilă ar indica mai degrabă boala Still decât les . În ceea ce privește rezultatele serologice, este important să se țină cont de faptul că agenții de blocare a TNF induc o mare varietate de autoanticorpi, inclusiv ANA și APLA . În plus, o serie de cazuri anecdotice a raportat o incidență ridicată a APLA în boala Still . Având în vedere severitatea bolii multiorganice, sindromul antifosfolipidic catastrofal a fost un diagnostic diferențial important. Cu toate acestea, nu au existat dovezi de boală tromboembolică pe CT-piept/abdomen/pelvis, iar frotiul său de sânge periferic nu a prezentat imagine microangiopatică. În timp ce s-a constatat că are hipocomplementemie, nu au existat dovezi ale patologiei imune-complexe, cum ar fi glomerulonefrita, care, împreună cu severitatea hepatitei, ne-au determinat să credem că hipocomplementemia reflectă probabil producția redusă de complement în stabilirea bolii hepatice.

artrita sa a fost în remisie la etanercept și studiile anterioare deschise sugerează eficacitatea terapiei de blocare a TNF în boala Still . În plus, boala sa multiorganică s-a rezolvat pe steroizi și Anakinra fără tratament specific HLH. Concluzionăm colectiv că manifestările complete ale bolii Still au fost parțial mascate de terapia anterioară de blocare a TNF și că încetarea agentului de blocare a TNF și evenimentul catastrofal, adică accidentul de motocicletă, au dezvăluit probabil o erupție a bolii Still culminând cu MAS.

paradigma originală a HLH primar versus secundar a fost recent contestată, deoarece un număr tot mai mare de dovezi indică suprapunerea fondului genetic dintre MAS și HLH familial . Cu toate acestea, este bine acceptat faptul că există anumite afecțiuni medicale care predispun un pacient la HLH, inclusiv infecția, malignitatea limfoidă și boala reumatică, în special sJIA și boala Still. Este plauzibil ca terapia specifică declanșatorului sau a bolii de bază să fie cea mai esențială componentă a tratamentului și să elimine necesitatea protocolului direcționat către HLH, cum ar fi HLH-94 sau HLH-2004, în majoritatea cazurilor din această categorie de HLH. Cu toate acestea, o astfel de ipoteză nu a fost examinată riguros până în prezent, făcând abordarea terapeutică optimă a MAS obscură. În ceea ce privește MAS în stabilirea bolii Still, tratamentul cu succes cu imunoglobulină intravenoasă, metotrexat, ciclosporină sau ciclofosfamidă cu/fără steroizi a fost raportat în serii de cazuri anecdotice . Cu toate acestea, majoritatea acestor medicamente sunt imunosupresoare la nivel global, iar efectele lor în afara țintei duc la morbiditate și mortalitate substanțiale la o mare parte din pacienți. Prin urmare, a fost o nevoie nesatisfăcută de a defini cu precizie mecanismele bolii și de a dezvolta terapii minim toxice specifice țintă în îngrijirea bolii Still și a MAS conexe. Serul de la pacienții cu sJIA a indus transcrierea IL-1 în celulele mononucleare din sângele periferic . Un număr tot mai mare de dovezi aruncă o lumină asupra rolului proeminent al IL-1 ca șofer al sJIA, precum și al bolii Still . Mai mult, aplicarea cu succes a blocadei de semnalizare IL-1, cum ar fi Anakinra, a fost raportată din ce în ce mai mult la cei cu MAS secundar sJIA . În HLH, genele asociate cu calea de semnalizare IL-1 sunt reglate în sus . Cu toate acestea, rolul precis al IL-1 în patogeneza MAS a rămas neclar . sJIA și boala Still împărtășesc multe caracteristici clinice, de laborator și imunopatologice și se disting exclusiv pe baza vârstei de debut. Cu toate acestea, din cunoștințele noastre, tratamentul cu succes cu blocada IL-1 a fost raportat doar în trei cazuri de MAS în cadrul bolii Still cu debut Adult . Pacientul nostru a primit Anakinra concomitent cu doze mari de steroizi. Ca atare, se poate argumenta că îmbunătățirea sa clinică ar fi putut fi atribuită combinației celor două medicamente sau steroizi. Cu toate acestea, am dori să subliniem că a suferit o apariție recurentă a artritei odată ce a întrerupt auto-anakinra. Astfel, considerăm că IL-1 a jucat probabil un rol important în boala sa. În cele din urmă, este plauzibil ca anumiți pacienți cu MAS să poată beneficia de tratamentul direcționat către HLH, spre deosebire de blocarea IL-1, chiar și în cazul bolii Still. Pentru a identifica cu precizie astfel de pacienți, trebuie să așteptăm studii viitoare care să elucideze biomarkerii care indică o cascadă de semnalizare IL-1 reglată în sus în această populație, precum și corelarea acestor biomarkeri cu răspunsul clinic la blocarea IL-1.în rezumat, cazul nostru nu numai că subliniază rolul critic al IL-1 în patogeneza bolii Still, dar adaugă și dovezi suplimentare noțiunii că MAS este un atribut inerent al bolii Still, demonstrând că ambele boli împărtășesc probabil calea inflamatorie condusă de IL-1 ca mecanism comun al bolii.

interese concurente

autorii declară că nu au interese concurente.