Introducere

tumorile Neuroendocrine (NETs) sunt neoplasme eterogene cu creștere lentă, care sunt în general privite cu un prognostic favorabil. Acest grup de neoplasme eterogene definite fie ca tumori nefuncționale adesea asociate cu metastaze hepatice la momentul diagnosticului, fie tumori funcționale care secretă hormoni peptidici. Acești hormoni ar putea provoca modele caracteristice ale simptomelor, cum ar fi înroșirea feței, diareea și palpitația. Plasele sunt relativ mai puțin frecvente, cu o incidență cuprinsă între 2,5 și 5,3 la 100.000 (1). În primul rând, plasele apar din tractul neuroendocrin gastro-entero-pancreatic. Tumorile neuroendocrine Gastro-entero-pancreatice (GEP-NETs) pot fi fie tumori carcinoide, care apar din celulele endocrine ale tractului gastro-intestinal, fie tumori neuroendocrine pancreatice (2).

în 2010, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și sistemul de stadializare a metastazelor nodului tumoral (TNM) al Societății Europene de tumori Neuroendocrine (ENETS) și Comitetul mixt American pentru Cancer (AJCC) au recunoscut un nou sistem de clasificare care a identificat trei clase de tumori (G1, G2, G3) așa cum sunt definite prin indicele proliferativ (evaluat prin indicele mitotic și/sau Ki 67). În timp ce majoritatea Net-urilor sunt recunoscute ca tumori bine diferențiate (G1, G2), carcinoamele neuroendocrine aparțin categoriei G3 (3).

după ganglionii limfatici, ficatul este locul predominant pentru metastazele NETs. Metastaze hepatice sincrone prezente la 75-80% dintre pacienți, care este un factor cheie de prognostic advers. Atunci când este fezabil, gestionarea chirurgicală agresivă atât a tumorii primare, cât și a metastazelor hepatice îmbunătățește extensiv ratele generale de supraviețuire (4-6). Tumorile neuroendocrine hepatice primare sunt extrem de rare și sunt diagnosticate prin excluderea altor tumori primare. Ca și în cazul metastazelor, tratamentul principal al plaselor hepatice primare este rezecția chirurgicală (7,8).

în prezent, există multe opțiuni terapeutice pentru plasele metastatice. Aceasta include intervenția chirurgicală (de ex., rezecție deschisă, rezecție laparoscopică, transplant hepatic), terapie medicală (de exemplu, chimioterapie, bioterapie cu analogi de somatostatină și interferon, tehnici ablative termice (de exemplu, ablație cu radiofrecvență (RFA), ablație cu microunde, crioterapie) și embolizare folosind embolizarea transcateter, chemoembolizare sau radioembolizare.

RFA este o opțiune paliativă care vizează debulking și controlul simptomelor hormonale. În consecință, RFA laparoscopică a fost sugerată atunci când alte modalități de tratament, inclusiv chimioterapia, analogii somatostatinei, chemoembolizarea și rezecția au eșuat. Akyildiz și colab. a raportat una dintre cele mai mari experiențe prospective cu ablația prin radiofrecvență a metastazelor hepatice neuroendocrine. Akyildiz criterii de selecție recomandate pentru acest studiu includ dimensiunea maximă a tumorii de 10 cm, numărul maxim de tumori de cincisprezece, și mai puțin de 20% implicarea ficatului. Ameliorarea simptomelor a fost realizată la 97% din toți pacienții tratați cu RFA laparoscopică (9). În plus, Berber et Siperstein a demonstrat că nu a existat o creștere semnificativă a morbidității cu cazuri repetate de ablație. Aceasta susține conceptul că RFA laparoscopică poate fi efectuată în mod repetat în cazul recurenței (10).

pe lângă analiza histopatologică și evaluarea clinică, profilul biochimic joacă un rol major în diagnosticul NETs. Acid 5-hidroxiindoleactic seric (5-HIAA) un produs al descompunerii serotoninei poate fi măsurat într-o probă de urină obținută pe parcursul a 24 de ore, este foarte specific pentru plase. Cu toate acestea, nivelurile de 5-HIAA insensibilitate necesită măsurarea altor hormoni peptidici circulanți, cum ar fi Cromogranina a, Cromogranina A este 100% marker specific și foarte sensibil pentru plase (11-13). Pe de altă parte, tumorile specifice sunt caracterizate cu hormoni specifici, cum ar fi insulinomul pancreatic, care este asociat cu niveluri ridicate de insulină și peptidă c; acest lucru este valabil și în cazul gastrinomului și gastrinei. Alți markeri sunt comuni tuturor rețelelor, cum ar fi sinaptofizina, enolaza specifică neuronilor (NSE) și calcitonina (4,14,15).

tehnicile imagistice au un rol semnificativ în diagnosticul și gestionarea pacienților cu metastaze hepatice, Aceasta include scintigrafia receptorilor de somatostatină, scanarea CT și imagistica MR. Aceste tehnici ajută la detectarea prezenței metastazelor hepatice estimând caracteristicile de masă, distribuția și localizarea vaselor majore. Din păcate, toate aceste tehnici nu au reușit să identifice metastaze hepatice subdimensionate (adică tumori <0,5 cm în diametru).

această discuție se concentrează pe tratamentele chirurgicale ale metastazelor hepatice NETs și examinează toate formele de rezecție chirurgicală, precum și transplantul hepatic.

rezecție chirurgicală deschisă

În general, pacienții NETs cu metastaze hepatice prezintă într-una din cele două moduri: (I) boală hepatică considerabilă cu sindrom carcinoid care necesită debulking sau (II) boală limitată potențial vindecabilă cu rezecție curativă agresivă. Numeroase studii au confirmat rezecția hepatică completă pentru metastazele hepatice a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea pe termen lung în comparație cu alte tratamente conservatoare (5,6,16-18).

rezecția chirurgicală agresivă crește supraviețuirea de 5 ani a NETs cu metastaze hepatice solitare la 100%. În cazul în care rețelele metastatice diseminate suferă o rată de supraviețuire de 51% la 5 ani după rezecția chirurgicală (19). Factori multipli, inclusiv site-ul tumorii primare, gradul histologic și site-urile metastatice, altele decât ficatul, joacă un rol major în supraviețuirea globală (20,21). Abordarea chirurgicală utilizată depinde de distribuția metastazelor. În metastazele unilobare, rezecția tumorii primare și a metastazelor hepatice poate fi finalizată sincron, în timp ce metastazele bilobare necesită adesea rezecția incompletă a lobului stâng și ligarea venei portale drepte, urmată de rezecția lobului drept într-o abordare în două etape (22).

rezecția tumorii primare și a ganglionilor limfatici mezenterici adiacenți conferă creșteri semnificative ale ratei de supraviețuire. Principala preocupare față de chirurgia agresivă este siguranța pacientului, hepatectomia în combinație cu rezecțiile abdominale poate fi asociată cu morbiditate și mortalitate semnificativă, în special pancreatectomia sincronă (23). Supraviețuirea îmbunătățită a fost raportată de Hill și colab. când rezecția hepatică este cuplată cu rezecția plaselor pancreatice. Cu toate acestea, acest studiu a fost criticat pentru părtinirea semnificativă a selecției (24).

reducerile semnificative ale biomarkerilor sunt asociate cu ameliorarea simptomelor și controlul bolii. Cu toate acestea, în cazul mai multor metastaze hepatice nerezecabile, niciun studiu clinic nu susține intervenția chirurgicală asupra altor modalități. În plus, recurența bolii a fost raportată după rezecția metastazelor hepatice (25).

managementul operativ cu SSAs este indicat pentru a evita criza carcinoidă intra și postoperatorie. Acest lucru este deosebit de critic în cazul tumorilor funcționale metastatice adesea caracterizate prin sindromul carcinoid (26).

colecistectomia profilactică în timpul explorării abdominale este indicată la pacienții cu NETs cu metastaze hepatice. Această strategie este indicată pentru a evita calculii biliari asociați cu tratamentul pe termen lung cu somatostatină și pentru a preveni necroza vezicii biliare datorată embolizării arterei hepatice pentru metastaze hepatice (27).

chirurgia laparoscopică minim invazivă

obezitatea și ficatul gras sunt adesea considerate obstacole majore în rezecția chirurgicală a plaselor hepatice metastatice. Leziunile metastatice sunt frecvent numeroase și extrem de vasculare, mai mult de 90% din leziunile metastatice hepatice sunt furnizate de artera hepatică, ceea ce face rezecția mai dificilă din punct de vedere tehnic. Acest lucru ar putea explica tendința către abordări mai puțin invazive ale tumorilor metastatice hepatice, cum ar fi embolizarea arterială (28,29).

rezecția hepatică laparoscopică a devenit abordarea chirurgicală preferată pentru mulți chirurgi din cauza timpului operativ mai scurt, a scăderii pierderilor de sânge și a transfuziei de sânge mai mici, în plus, șederea generală în spital a fost, de asemenea, redusă drastic, dovedind o îmbunătățire anterioară și reluarea funcțiilor fiziologice (30-32). Acest lucru este cel mai notabil la pacienții obezi. În al doilea rând, hepatectomia laparoscopică sa dovedit a fi oncologică, cu echivalență cu chirurgia deschisă (32).

în rezecția hepatică laparoscopică, chirurgii trebuie să mențină poziții pe părțile opuse ale pacientului. În cazul tumorilor din stânga, chirurgul primar se află pe partea dreaptă a pacientului. Această poziție permite chirurgului primar să-și plaseze mâna dreaptă sub segmentul lateral stâng, ceea ce permite retragerea inferioară a ficatului pentru incizia și divizarea atașamentelor coronare. Dispozitivul de asistență manuală este introdus în cadranul midabdominal drept adiacent portului liniei mediane (Figura 1). În timpul rezecțiilor hepatice drepte, plasarea portului de asistență manuală este într-o poziție mai superioară și laterală, iar chirurgul este poziționat pe partea stângă a pacientului și își introduce mâna stângă (Figura 2). Izolarea vasculară selectivă se realizează prin hepatectomia capsatorului. În timpul rezecției, capsula hepatică este incizată și grosimea parenchimului este redusă cu un disector ultrasonic sau dispozitiv tissuelink (Figura 3). Odată ce primele 2 cm ale parenchimului sunt incizate, rezecția rămasă este completată cu un capsator endovascular. Homeostazia se realizează ulterior cu un fascicul de argon și se completează cu utilizarea cleiurilor biologice.

Figura 1 plasarea portului și poziționarea chirurgului pentru rezecția hepatică laparoscopică (rezecția pe partea stângă)

Figura 2 plasarea portului și poziționarea chirurgului în timpul rezecției hepatice laparoscopice (rezecția pe partea dreaptă)

figura 3 utilizarea unui Disector ultrasonic pentru incizia capsulei Glisson înainte de transecția hepatică majoră este esențială înainte de plasarea capsatoarelor endovasculare

recent, am publicat experiența noastră comparând laparoscopic pentru a deschide rezecția hepatică pentru gestionarea metastazelor hepatice nete. Rezecția hepatică laparoscopică are o rată de recurență mai mică, 27% la intervalul mediu de 14 luni, comparativ cu 47% la un interval mediu de 15,9 luni în rezecția deschisă. Rezecția laparoscopică are un timp operativ mai scurt și sejururi în spital. Supraviețuirea globală de 3 ani și rata de supraviețuire fără boală de 3 ani pentru grupul laparoscopic 100% și, respectiv, 73,3%. Complicațiile au fost mai mici în grupul laparoscopic comparativ cu grupul de chirurgie deschisă. În plus, chirurgia laparoscopică este considerată sigură și fezabilă în caz de hepatectomie majoră, minoră, atipică și chiar refăcută. Cu toate acestea, metastazele nu trebuie să fie mai mari de patru în număr și să nu necesite o hepatectomie extinsă pentru a obține marje negative (33).

transplant hepatic

transplantul hepatic trebuie considerat o altă opțiune chirurgicală atunci când atât tratamentul chirurgical, cât și cel medical nu eradică boala (34,35). Din păcate, mortalitatea după transplanturile hepatice cauzate de boala hepatică recurentă rămâne o preocupare majoră. Ratele fără recurență de cinci ani variază de la 25-50% (36). Transplantul hepatic este o opțiune fezabilă pentru pacienții tineri (<50 ani) cu tumoare inoperabilă, indice ki-67 scăzut și fără boală extra-hepatică (15,37). Leziunile extra-hepatice suspecte trebuie evaluate folosind laparoscopie exploratorie sau laparotomie înainte de a începe transplantul hepatic.

tumora primară și ganglionii limfatici trebuie rezecați înainte de transplantul de ficat. Acest lucru va ajuta la evitarea riscurilor perioperatorii ridicate legate de cuplarea rezecțiilor pancreatice sau intestinale cu operația de transplant (36,38). Mai mult, rezecția tumorii primare anterioare ajută la determinarea caracteristicilor histopatologice ale rețelei, inclusiv indicele Ki-67 și gradul de diferențiere, care sunt semnificative pentru selecția pacientului pentru transplant. Criteriile de selecție a pacienților includ pacienții cu tumori de grad scăzut, G1, zece procente sau mai puțin indicele Ki-67 și 2 sau mai puțin mitoze pe câmp de mare putere (39).

sindromul carcinoid greu de rezolvat și simptomele insuficienței hepatice sunt toate indicații pentru transplantul hepatic. Cu toate acestea, criteriile de selecție pentru transplant ar trebui să asigure îmbunătățirea clinică. În consecință, îmbunătățirea calității vieții pacientului trebuie să depășească riscurile considerabile atât ale transplantului hepatic, cât și ale imunosupresiei (36,40,41).chiar dacă chimioterapia, embolizarea arterială și chirurgia agresivă pentru tumora recurentă pot îmbunătăți ratele de supraviețuire (42), având în vedere cererea de organe donatoare și necesitatea unor criterii de selecție echitabile, transplantul hepatic este controversat (41).

concluzii

există o serie de opțiuni chirurgicale disponibile pentru tratamentul metastazelor hepatice NETs. Alegerea tratamentului depinde de simptomele, distribuția metastazelor și caracteristicile histologice ale tumorii. Cu toate acestea, nu există date bazate pe dovezi care să compare intervenția chirurgicală față de alte opțiuni de tratament direcționate către ficat, cum ar fi tehnicile de ablație termică, embolizarea și analogii somatostatinei în tratamentul pacienților cu plase metastatice. Viitorul pare mai încurajator cu opțiuni de tratament variabile. Deși rezecția chirurgicală agresivă rămâne standardul de aur pentru management, opțiunea laparoscopică de către chirurgii hepatici laparoscopici experimentați poate fi sigură, fezabilă și oferă o recuperare mai timpurie și mai puține complicații. Cu toate acestea, pacienții trebuie gestionați sub supravegherea unei echipe multidisciplinare pentru a garanta că toate opțiunile de tratament sunt explorate atât la diagnostic, cât și la urmărire.

mulțumiri

dezvăluire: (i) tot sprijinul financiar și material pentru această cercetare și lucrare a fost pe deplin susținut de Universitatea Tulane și Spitalul Universitar Tulane; (II) autorii nu au interese financiare în companii sau alte entități care au un interes în informațiile incluse în contribuție; (III) În plus, nu există alte conflicte de interese de raportat.

1. Yao JC, Hassan M, Phan A, și colab. O sută de ani după „carcinoid”: epidemiologia și factorii de prognostic pentru tumorile neuroendocrine în 35.825 de cazuri în Statele Unite. J Clin Oncol 2008; 26:3063-72.
2. Rossi RE, Massironi S, SPAMPATTI MP, și colab. Tratamentul metastazelor hepatice la pacienții cu tumori neuroendocrine digestive. J Gastrointest Surg 2012; 16: 1981-92.
3. Rindi G, Arnold R, Bosman FT, și colab. Nomenclatura și clasificarea neoplasmelor neuroendocrine ale sistemului digestiv. În: clasificarea OMS a tumorilor sistemului digestiv. Franța: Agenția Internațională de cercetare a cancerului (IARC), Lyon 2010. IARS, 2010: S1-S14.
4. Basuroy R, Srirajaskanthan R, Ramage JK. O abordare multimodală a managementului metastazelor hepatice tumorale neuroendocrine. Int J Hepatol 2012; 2012: 819193.
5. Chamberlain RS, bastoane D, Brown KT, și colab. Metastaze neuroendocrine hepatice: intervenția modifică rezultatele? J Am Coll Surg 2000; 190: 432-45.
6. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, și colab. Tratamentul chirurgical al metastazelor neuroendocrine la ficat: o pledoarie pentru rezecție pentru creșterea supraviețuirii. J Am Coll Surg 2003; 197: 29-37.
7. Huang YQ, Xu F, Yang JM, și colab. Carcinom neuroendocrin hepatic primar: analiza clinică a 11 cazuri. Pancreatita Hepatobiliară Dis Int 2010; 9: 44-8.
8. Yalav O, Oqtlk OQ, Ak Oqcam TA, și colab. Tumora neuroendocrină hepatică primară: cinci cazuri cu diagnostice preoperatorii diferite. Turk J Gastroenterol 2012; 23:272-8.
9. Akyildiz HY, Mitchell J, Milas M, și colab. Ablația termică laparoscopică prin radiofrecvență a metastazelor hepatice neuroendocrine: urmărire pe termen lung. Chirurgie 2010; 148: 1288-93; discuție 1293.Berber e, Siperstein AE. Rezultatul perioperator după ablația laparoscopică prin radiofrecvență a tumorilor hepatice: o analiză a 521 de cazuri. Surg Endosc 2007; 21: 613-8.
10. O ‘ Connor DT, Pandlan MR, Carlton E, și colab. Radioimunoanaliza rapidă a cromograninei a circulante: stabilitatea in vitro, explorarea caracterului neuroendocrin al neoplaziei și evaluarea efectelor insuficienței organelor. Clin Chem 1989; 35: 1631-7.O ‘ Connor DT, Deftos LJ. Secreția cromograninei A prin neoplasme endocrine producătoare de peptide. N Engl J Med 1986; 314: 1145-51.
11. Eriksson B, Arnberg H, Oberg K, și colab. Un antiser policlonal împotriva cromograninei A și B — un nou marker sensibil pentru tumorile neuroendocrine. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:145-55.
12. Oberg K, Stridsberg M. Cromograninele ca markeri de diagnostic și prognostic în tumorile neuroendocrine. Adv Exp Med Biol 2000;482: 329-37.
13. Steinm Oktiller T, Kianmanesh R, Falconi M, și colab. Orientări consensuale pentru gestionarea pacienților cu metastaze hepatice din tumori digestive (neuro)endocrine: foregut, midgut, hindgut și primar necunoscut. Neuroendocrinologie 2008; 87: 47-62.
14. Frilling A, Sotiropoulos GC, Li J, și colab. Managementul Multimodal al metastazelor hepatice neuroendocrine. HPB (Oxford) 2010;12:361-79.
15. Mayo SC, de Jong MC, Bloomston M, și colab. Chirurgie versus terapie intra-arterială pentru metastaze hepatice neuroendocrine: o analiză internațională multicentrică. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3657-65.
16. Chen H, Hardacre JM, Uzar A, și colab. Metastaze hepatice izolate din tumori neuroendocrine: rezecția prelungește supraviețuirea? J Am Coll Surg 1998; 187: 88-92; discuție 92-3.
17. Frilling A, Li J, Malamutmann E, și colab. Tratamentul metastazelor hepatice ale tumorilor neuroendocrine în funcție de amploarea bolii hepatice. Br J Surg 2009; 96:175-84.
18. Saxena A, Chua TC, Sarkar a, și colab. Rezultatele progresiei și supraviețuirii după metastasectomia hepatică radicală a neoplasmelor neuroendocrine avansate indolente (NENs) susține o abordare chirurgicală agresivă. Chirurgie 2011; 149: 209-20.
19. Cho CS, Labow DM, Tang L, și colab. Gradul Histologic este corelat cu rezultatul după rezecția neoplasmelor neuroendocrine hepatice. Cancer 2008; 113: 126-34.
20. Kianmanesh R, Sauvanet A, Hentic O, și colab. Chirurgie în două etape pentru metastazele hepatice sincrone bilobar din tumorile endocrine digestive: o abordare sigură pentru rezecția radicală. Ann Surg 2008; 247:659-65.
21. D ‘ Angelica M, Martin RC 2nd, Jarnagin WR, și colab. Hepatectomie majoră cu pancreatectomie simultană pentru cancer hepatobiliar avansat. J Am Coll Surg 2004; 198: 570-6.
22. Hill JS, McPhee JT, McDade TP și colab. Tumorile neuroendocrine pancreatice: impactul rezecției chirurgicale asupra supraviețuirii. Cancer 2009; 115: 741-51.
23. Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, și colab. Tumori endocrine metastatice: tratament medical, rezecție chirurgicală sau transplant hepatic. Lumea J Surg 1996; 20:908-14; discuție 914-5.
24. Oberg K, Kvols L, Caplin M, și colab. Raport de consens privind utilizarea analogilor de somatostatină pentru gestionarea tumorilor neuroendocrine ale sistemului gastroenteropancreatic. Ann Oncol 2004; 15: 966-73.
25. Benkel M, Brasch F, Neumann JD și colab. Carcinom neuroendocrin cu celule mici slab diferențiat al vezicii biliare. Zentralbl Chir 2012; 137: 71-2.
26. Harring TR, Nguyen NT, Goss JA și colab. Tratamentul metastazelor hepatice la pacienții cu tumori neuroendocrine: o revizuire cuprinzătoare. Int J Hepatol 2011; 2011:154541.
27. Atwell TD, Charboneau JW, Que FG și colab. Tratamentul cancerului neuroendocrin metastatic la ficat: rolul tehnicilor ablative. Cardiovasc Intervent Radiol 2005; 28: 409-21.
28. Morino M, Morra I, Rosso E, și colab. Rezecția hepatică laparoscopică vs deschisă: un studiu comparativ. Surg Endosc 2003; 17: 1914-8.
29. Polignano FM, Quyn AJ, de Figueiredo RS, și colab. Laparoscopic versus segmentectomie hepatică deschisă: analiză prospectivă, potrivită pentru caz, intenție de tratament a rezultatelor clinice și a eficienței costurilor. Surg Endosc 2008; 22:2564-70.
30. Buell JF, Thomas MT, Rudich S, și colab. Experiență cu peste 500 de proceduri hepatice minim invazive. Ann Surg 2008; 248:475-86.
31. Kandil E, Noureldine SI, Koffron A, și colab. Rezultatele rezecției laparoscopice și deschise pentru metastazele hepatice neuroendocrine. Chirurgie 2012; 152: 1225-31.
32. Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, și colab. Orientări pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (inclusiv carcinoide) (Net). Intestin 2012; 61: 6-32.
33. Grossman EJ, Millis JM. Transplant hepatic pentru malignitate carcinom non-hepatocelular: Indicații, limitări și analize ale literaturii actuale. Ficat Transpl 2010; 16: 930-42.
34. le Treut YP, gr Xvgoire e, Belghiti J, și colab. Predictori ai supraviețuirii pe termen lung după transplantul hepatic pentru tumorile endocrine metastatice: un raport multicentric francez de 85 de cazuri. Am J Transplant 2008; 8:1205-13.
35. Pavel M, Baudin E, Couvelard A, și colab. Enets consensul ghidurilor pentru managementul pacienților cu ficat și alte metastaze îndepărtate din neoplasmele neuroendocrine ale foregut, midgut, hindgut și primar necunoscut. Neuroendocrinologie 2012; 95:157-76.
36. M Al. Transplantul hepatic pentru metastazele hepatice ale tumorilor pancreatice neuroendocrine: o analiză bazată pe supraviețuire. Transplant 2011; 91:575-82.Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D și colab. Clasificarea patologică a tumorilor neuroendocrine: o revizuire a sistemelor de nomenclatură, clasificare și stadializare. Pancreas 2010; 39:707-12.
37. Lang H, Oldhafer KJ, Weimann a, și colab. Transplantul hepatic pentru tumorile neuroendocrine metastatice. Ann Surg 1997; 225:347-54.
38. Frilling A, Malago M, Weber F și colab. Transplantul hepatic pentru pacienții cu tumori endocrine metastatice: experiență cu un singur centru cu 15 pacienți. Ficat Transpl 2006; 12: 1089-96.
39. Gregoire E, le Treut YP. Transplantul hepatic pentru tumorile endocrine primare sau secundare. Transpl Int 2010; 23: 704-11.