farmacologie clinică

mecanism de acțiune

bromura de aclidiniu este un agent antimuscarinic cu acțiune îndelungată,care este adesea denumit anticolinergic. Are o afinitate similară cusubtipurile receptorilor muscarinici M1 până la M5. În căile respiratorii, prezintă efecte farmacologice prin inhibarea receptorului M3 la mușchiul neted care duce la bronhodilatație. Natura competitivă și reversibilă a antagonismului a fost prezentată cu receptori de origine umană și animală și organe izolate preparations.In studii preclinice in vitro și in vivo, prevenirea efectelor bronhoconstricției induse de acetilcolină a fost dependentă de doză și a durat mai mult de 24 de ore.Relevanța clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Bronhodilatația care urmeazăinhalarea bromurii de aclidiniu este predominant un efect specific locului.

farmacodinamică

efecte cardiovasculare

într-un studiu aprofundat al QT, TUDORZAPRESSAIR de 200 mcg și 800 mcg a fost administrat voluntarilor sănătoși o dată pe zi timp de 3 zile; nu s-au observat efecte asupra prelungirii intervalului QT utilizând metode de corectare a frecvenței cardiace QTcF.în plus, efectul TUDORZA PRESSAIR asupra ritmului cardiac a fost evaluat la 336 pacienți cu BPOC, 164 pacienți au primit aclidiniumbromid 400 mcg de două ori pe zi și 172 pacienți au primit placebo, utilizând monitorizarea 24-hrHolter. Nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra ritmului cardiac.

farmacocinetica

absorbție

biodisponibilitatea absolută a bromurii de aclidiniu este de aproximativ 6% la voluntarii sănătoși. După administrarea orală de două ori pe zi a bromurii de aclidiniu de 400 mcg la subiecți sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime de steadystate au fost observate în decurs de 10 minute după inhalare.

distribuție

bromura de aclidiniu prezintă un volum de distribuție de aproximativ 300 L după administrarea intravenoasă de 400 mcg la om.

Metabolism

studiile clinice de farmacocinetică, inclusiv un studiu de echilibrare a masei, indică faptul că calea principală de metabolizare a aclidiniumbromurii este hidroliza, care apare atât chimic, cât și enzimatic de către esteraze.Bromura de aclidiniu este hidrolizată rapid și extensiv la derivații săi de alcool și ditienilglicolacid, niciunul dintre aceștia nu se leagă de receptorii muscarinici și nu are activitate farmacologică.

prin urmare, datorită concentrațiilor plasmatice scăzute atinse la dozele relevante din punct de vedere clinic, bromura de aclidiniu și metaboliții săi nu sunt așteptați să modifice dispoziția medicamentelor metabolizate de către enzimele CYP450 umane.

eliminare

clearance-ul Total a fost de aproximativ 170 L / oră după administrarea anintravenoasă de bromură de aclidiniu la voluntari tineri sănătoși cu variabilitate aninter-individuală de 36%. Bromura de aclidiniu marcată radioactiv administrată intravenos a fost administrată voluntarilor sănătoși și a fost metabolizată extensiv cu 1% excretat sub formă de aclidiniu nemodificat. Aproximativ 54% până la 65% din radioactivitate a fost excretată în urină și 20% până la 33% din doză a fost excretată în fecale. Rezultatele combinate au indicat că aproape întreaga doză de bromură de aclidiniu a fost eliminată prin hidroliză. După inhalarea pulberii uscate, excreția urinară deaclidiniu este de aproximativ 0,09% din doză, iar timpul de înjumătățire efectiv estimat este de 5 până la 8 ore.

interacțiuni medicamentoase

nu s-au efectuat studii formale de interacțiune medicamentoasă. Studiile Invitro care utilizează microzomi hepatici umani au indicat faptul că bromura de aclidiniu și metaboliții săi majori nu inhibă CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1, 3A4/5 sau 4A9/11 la concentrații de până la 1000 de ori mai mari decât concentrația plasmatică maximă care ar fi de așteptat să fie atinsă la doza terapeutică. Prin urmare, este puțin probabil ca bromura de aclidiniu să determine interacțiuni medicamentoase legate de CYP450 .

populații specifice

pacienți vârstnici

profilul farmacocinetic al bromurii de aclidiniu și al principalilor metaboliți ai acesteia a fost evaluat la 12 pacienți vârstnici cu BPOC (cu vârsta de 70 ani sau mai mult) comparativ cu o cohortă mai tânără de 12 pacienți cu BPOC (40-59 ani) cărora li s-au administrat 400 mcg bromură de aclidiniu o dată pe inhalation.No diferențele semnificative clinic în expunerea sistemică (ASC și Cmax) au fost observate la compararea celor două grupuri. Nu este necesară ajustarea dozelorla pacienții vârstnici .

insuficiență renală

impactul bolii renale asupra farmacocineticii bromurii de aclidiniu a fost studiat la 18 subiecți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Expunerea sistemică (ASC și Cmax) la bromura de aclidiniu și principalii săi metaboliți după doze unice de 400 mcg bromură de aclidiniu a fost similară la pacienții cu insuficiență renală, comparativ cu 6 subiecți sănătoși de control potriviți. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală .

insuficiență hepatică

efectele insuficienței hepatice asupra farmacocineticii bromurii de aclidiniu nu au fost studiate. Cu toate acestea,insuficiența hepatică nu este așteptată să aibă o influență relevantă asupra farmacocineticii bromurii de aclidiniu, deoarece este metabolizată predominant prin hidroliză chimică și enzimatică la produse care nu se leagă de receptorii muscarinici .

studii clinice

boli pulmonare Obstructive cronice (BPOC)

programul de dezvoltare clinică TUDORZA PRESSAIR a inclus un studiu de dozare (studiul a) pentru selectarea dozei nominale și trei studii de confirmare a funcției pulmonare (studiile B, C și D). Două studii suplimentare privind funcția pulmonară (studiile E și F) cu bromură de aclidiniu în monoterapie și ca parte a unui medicament combinat cu doze fixe au furnizat, de asemenea, informații privind efectul tudorza PRESSAIR asupra totalului chestionarului respirator St.George (Sgrq) comparativ cu placebo. Un studiu pe termen lung de până la 3 ani (studiul G)a evaluat efectul TUDORZA PRESSAIR asupra evenimentelor cardiovasculare adverse majoreși asupra exacerbărilor BPOC.

studiu clinic cu doze variind

studiul clinic A (NCT01120093) a fost un studiu randomizat, dublu-orb,controlat cu placebo, controlat activ, încrucișat, cu perioade de tratament de 7 zile, separate prin perioade de eliminare de 5 zile. Studiul a a înrolat 79 de pacienți care aveau un diagnostic clinic de BPOC aveau vârsta de 40 de ani sau mai mult, aveau antecedente de fumat de cel puțin 10 ambalaj-ani, aveau un volum expirator forțat într-o secundă(FEV1) de cel puțin 30% și mai puțin de 80% din valoarea normală prevăzută și un raport al FEV1 asupra capacității vitale forțate (FEV1/FVC) mai mic de 0,7. Studiul a inclus TUDORZA PRESSAIR doze de 400 mcg, 200 mcg și 100 mcg de două ori pe zi,control activ al formoterolului și placebo. Studiul A a demonstrat că efectul asupra FEV1 și FEV1 în serie la pacienții tratați cu TUDORZA PRESSAIR 100mcg de două ori pe zi și 200 mcg de două ori pe zi a fost mai mic comparativ cu pacienții tratați cu TUDORZA PRESSAIR 400 mcg de două ori pe zi (Figura 1).

Figura 1: Modificare față de valoarea inițială a FEV1 în timp(înainte și după administrarea medicamentului de studiu) în săptămâna 1 din studiul clinic A

studii de confirmare

studiile B (NCT00891462), c (nct01045161) și d (nct01001494)au fost trei studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu cpopd. Studiile B și C au avut o durată de 3 luni, iar studiul D a avut o durată de 6 luni. Aceste studii au înrolat 1276 pacienți cu diagnostic clinic de cpopd, inclusiv bronșită cronică și emfizem, aveau vârsta de 40 ani sau mai mult, aveau antecedente de fumat de cel puțin 10 ambalaj-ani, aveau FEV1 de cel puțin 30% și mai puțin de 80% din valoarea normală prevăzută și un raport de FEV1/CVF de mai puțin de 0,7; 59% erau bărbați și 93% erau caucazieni.

aceste studii clinice au evaluat TUDORZA PRESSAIR 400 mcgtwice zilnic (636 pacienți) și placebo (640 pacienți). TUDORZA PRESSAIR 400 mcgresultat într-o bronhodilatație semnificativ statistic mai mare, măsurată prin modificarea față de valoarea inițială a dozei inițiale de FEV1 dimineața la 12 săptămâni (punctul final de eficacitate primar) comparativ cu placebo în toate cele trei studii (Tabelul 2).

Tabelul 2: modificarea față de valoarea inițială a valorii minime a FEV1 (L) la săptămâna 12

evaluările spirometrice seriale au fost efectuate pe tot parcursul zilei la un subgrup de pacienți din cele trei studii clinice. Valorile FEV1 seriale de peste 12 ore pentru unul dintre studiile de 3 luni (Trial B) sunt afișate înfigura 2. Rezultatele pentru celelalte două studii controlate cu placebo au fost similare cu rezultatele pentru studiul B.

îmbunătățirea funcției pulmonare a fost menținută timp de 12 ore după o singură doză și a fost consecventă pe parcursul perioadei de tratament de 3 sau 6 luni.

Figura 2: Valoarea medie a FEV1 în timp (înainte și după administrarea medicamentului de studiu) în ziua 1 și săptămâna 12 la subgrupul de pacienți care participă la Substudiul de spirometrie serială de 12 ore pentru studiul B (Un studiu controlat cu 3 luniplacebo)

Îmbunătățirile maxime medii ale FEV1 pentru Tudorza pressair în raport cu valoarea inițială au fost evaluate la toți pacienții din studiile B, C și D după prima doză din ziua 1 și au fost similare în săptămâna 12. În studiile B și D, dar nu în studiul c, pacienții tratați cu TUDORZA PRESSAIR au utilizat mai puțin zilnic rescue albuterold în timpul studiului comparativ cu pacienții tratați cu placebo.

studiile E (NCT01437397) și F (NCT01462942) au fost două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate cu un produs combinat cu doză fixă care conține aclidiniumbromură și componentele sale comparativ cu placebo la pacienții cu BPOC, incluzând bronșita cronică și emfizemul.Studiile E și F au durat 6 luni. Aceste studii au înrolat 3421 de pacienți care aveau un diagnostic clinic de BPOC, aveau vârsta de 40 de ani sau mai mult, aveau antecedente de fumat de cel puțin 10 ani, aveau un FEV1 de cel puțin 30% și mai puțin de 80% și un raport de FEV1/CVF mai mic de 0,7; 60,5% erau bărbați, 94,1% erau caucazieni.

studiu de siguranță și eficacitate pe termen lung de până la 3 ani

studiul G (NCT01966107) a fost un studiu randomizat, dublu-orb,controlat cu placebo, de până la 36 de luni, care a evaluat efectul tudorza PRESSAIR asupra evenimentelor cardiovasculare adverse majore și exacerbărilor BPOC la pacienții cu BPOC moderată până la foarte severă, cu și fără antecedente de exacerbări ale BPOC.

studiul a înrolat 3630 pacienți cu BPOC, inclusiv bronșită cronică și emfizem, cu vârste cuprinse între 40 și 91 de ani, 58,7% au fost bărbați și 90,7% au fost caucazieni, cu o medie postbronchodilatatoare FEV1 de 47,9% din valoarea prevăzută. Toți pacienții au avut antecedente de boli cardiovasculare sau cerebrovasculare și / sau factori de risc cardiovascular semnificativi. Toți pacienții au avutbpoc moderat până la foarte sever. 60,1% dintre pacienți au avut cel puțin o exacerbare moderată sau severă a BPOC în ultimele 12 luni de la vizita de screening,iar 39,9% nu au avut antecedente de exacerbare moderată sau severă a BPOC în ultimele 12 luni.

obiectivul final principal de siguranță a fost timpul până la prima apariție a unui eveniment cardiovascular advers major (MACE), definit ca oricare dintre următoarele evenimente adjudecate: deces cardiovascular, miocardial non-fatalinfarct (IM) sau accident vascular cerebral ischemic non-fatal. Studiul a fost conceput pentru a exclude o marjă de risc prespecificată de 1,8 pentru rata de risc a MACE.

rezultatele studiului G, incluzând fiecare eveniment component al obiectivului final compus primar, sunt prezentate în tabelul 3. Proporția pacienților cu cel puțin un buzdugan a fost de 3,9% în grupul tratat cu TUDORZA PRESSAIR, comparativ cu 4,2% în grupul placebo. Rata de incidență a MACE a fost de 2,4 la 100 pacienți-ani cu TUDORZA PRESSAIR față de 2,8 la 100 pacienți-ani cu placebo. Rata de risc estimată a MACE asociată cu TUDORZA PRESSAIR relativ toplacebo a fost de 0,89 cu un interval de încredere de 95% (0,64, 1,23). Limita superioară a acestui interval de încredere, 1,23, a exclus o marjă de risc mai mare de 1,8. TUDORZA PRESSAIR nu a fost inferior față de placebo pentru riscul evenimentelor adverse cardiovasculare majore.

Tabelul 3: analiza primară a evenimentelor adverse cardiovasculare majore adjudecate (MACE)

probabilitatea de eveniment cumulativ bazată pe Kaplan-Meier este prezentată în Figura 3 pentru timpul până la prima apariție a criteriului final primar al compusului Mac pe brațul de tratament.

Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE

Exacerbations

Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost rata exacerbărilor moderate până la severe din primul an de tratament, definită ca înrăutățirea simptomelor BPOC (dispnee, tuse, spută) timp de cel puțin 2 zile consecutive care au necesitat tratament cu antibiotice și/sau corticosteroizi sistemici sau au dus la spitalizare sau au dus la deces. În total, 54,3% din pacien ii inTrial G au încheiat primul an de tratament, cu 9,8% pacien i tratați mai puț in decât 12 luni din cauza închiderii studiului. TUDORZA PRESSAIR a demonstrat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a ratei de exacerbări moderate până la severe ale COPD în timpul studiului în primul an cu 17% comparativ cu placebo (rata de 0,83; IÎ 95% 0,73 până la 0,94; p=0,003). TUDORZA PRESSAIR a demonstrat, de asemenea, o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a ratei spitalizărilor din timpul studiului din cauza exacerbării BPOC în primul an cu 28% comparativ cu placebo (RR0.72; IÎ 95% 0,55 până la 0,95; p=0,02).

Figura 4: Timp până la prima Bpocacerbare moderată sau severă (zile), analiză la studiu, complot Kaplan-Meier (set complet de analiză)

valoarea p pentru comparare aclidinium 400 mcg față de Placebois pe baza testului log-rank stratificat în funcție de severitatea BPOC inițială și starea de fumat este p = 0,004.

curbele Kaplan-Meier indică faptul că timpul până la exacerbarea moderată sau severă a BPOC în primul studiu a fost întârziat în grupul tratat cu aclidiniu 400mcg comparativ cu grupul placebo (vezi Figura 4). Pacienții din grupul cu bromură de aclidiniu 400 mcg au prezentat o reducere relativă de 15% a riscului de anexacerbare (RR 0,85; IÎ 95%, p=0,004).