Resumen

El síndrome de activación de macrófagos (SM) es una complicación potencialmente mortal de la enfermedad de Still de inicio en adultos (enfermedad de Still). Mientras que cada vez hay más pruebas que apoyan el bloqueo de la interleucina-1 (IL-1) como un tratamiento prometedor para la enfermedad de Still, sigue sin estar claro si es terapéutico para el síndrome de SAM asociado con la enfermedad de Still. Presentamos a un hombre caucásico de 34 años de edad con una década de historia de artritis seronegativa con respuesta al bloqueo del TNF que presentó un inicio abrupto de fiebre, serositis, bicitopenia, esplenomegalia, hepatitis y coagulación intravascular diseminada. Se observó una hiperferritinemia sorprendente sin evidencia de infección, malignidad o hemofagocitosis en la biopsia de médula ósea. Las células NK eran indetectables en la sangre periférica, mientras que el receptor soluble de IL-2 estaba elevado. Su enfermedad multiorgánica se resolvió en asociación con la terapia de pulso con metilprednisolona, Anakinra y un curso de prednisona decreciente. Este caso refuerza la noción de que la enfermedad de Still está inherentemente preparada para manifestar la MAS como uno de los fenotipos clínicos al arrojar luz sobre el papel de la IL-1 subyacente tanto a la enfermedad de Still como a la MAS relacionada.

1. Introducción

La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) abarca un espectro de procesos de enfermedad caracterizados por la acumulación de células mononucleares bien diferenciadas con un fenotipo de macrófagos que exhibe actividad hemofagocítica. Se presenta clínicamente con un síndrome de activación inmunitaria excesiva que a menudo culmina en una enfermedad multiorgánica potencialmente mortal caracterizada por fiebre, pancitopenia, esplenomegalia, hepatitis, encefalopatía y coagulopatía. La HLH se clasifica en HLH primaria (familiar) o secundaria, dependiendo de la presencia o ausencia de deficiencia homocigótica de proteínas de la vía citolítica . Específicamente, la HLH que ocurre en un paciente con artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (AIJs), enfermedad de Still u otras enfermedades reumáticas se denomina síndrome de activación de macrófagos (MAS). Sin embargo, el brote de estas enfermedades reumáticas y el síndrome de asperger son en gran medida indistinguibles según los fundamentos clínicos y de laboratorio, lo que plantea un desafío diagnóstico significativo para los médicos. En este sentido, además del 10% de riesgo de desarrollar MAS manifiesta como parte de AIJs, otro 30-40% de los pacientes con AIJs pueden tener MAS subclínica durante el brote de la enfermedad que eventualmente puede culminar en MAS manifiesta . Estas observaciones pueden permitir especular que la AIJs y la enfermedad de Still están inherentemente programadas para manifestar MAS en una porción sustancial de los casos. Sin embargo, no está claro si el enfoque terapéutico de la enfermedad de Still es aplicable a la MAS secundaria a la enfermedad de Still o al tratamiento específico de la HLH , como el protocolo HLH-94 o HLH-2004, según la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, si bien el bloqueo de IL-1 ha estado atrayendo mucha atención como terapia prometedora para la enfermedad de Still, no se sabe si también es un tratamiento efectivo para el síndrome de SAM asociado con la enfermedad de Still, ya que solo se han reportado unos pocos casos de este tipo hasta la fecha. En el presente informe, presentamos a un hombre de 34 años que desarrolló MAS como parte de la enfermedad de Still, que fue tratado con éxito con Anakinra sin protocolo específico de HLH, solidificando el concepto mencionado anteriormente de que MAS puede ser uno de los fenotipos clínicos inherentemente programados de la enfermedad de Still.

2. Presentación del caso

Varón caucásico de 34 años de edad ingresó en nuestro hospital por dos semanas de historia de enfermedad multisistémica caracterizada por fiebre, dolor torácico no excesivo, dolor abdominal, enfermedad hepática grave, trombocitopenia y coagulopatía.

El paciente había estado en su estado de salud habitual hasta dos semanas antes del ingreso, cuando golpeó a un ciervo en un accidente de motocicleta y sufrió fracturas de seno y costillas. Después del accidente, desarrolló un empeoramiento de la fiebre, sudores nocturnos, malestar, mialgia difusa, dolor torácico no excesivo y dolor abdominal.

Ha sufrido una década de artritis inflamatoria seronegativa que afecta a las articulaciones pequeñas y grandes en una distribución simétrica. Su artritis había estado en remisión en asociación con etanercept 50 mg SQ semanales prescritos por un reumatólogo externo, que se suspendió tres años antes de esta presentación, ya que había desarrollado visión borrosa, alteración de la marcha y parestesia en las extremidades inferiores distales. Estos síntomas se resolvieron al interrumpir el tratamiento con etanercept y, por lo tanto, se atribuyeron a etanercept. Desde entonces, ha sido tratado con 200 mg de hidroxicloroquina PO al día. Aunque el paciente no recordaba un brote importante de artritis hasta la presentación actual, había sufrido artralgia persistente de leve a moderada. Sus síntomas artríticos a menudo han estado acompañados de fiebre, dolor de garganta, pleuresía y erupción eritematosa evanescente. Su abuelo materno y su tía tenían artritis reumatoide. Su abuela paterna tenía miastenia gravis. Además del contacto con un ciervo tras el accidente, negó la exposición a animales o el contacto con enfermos.

En el examen, el paciente estaba en sufrimiento moderado. La temperatura era de 39,8 ° C, la presión arterial era de 130/79 mm Hg, el pulso era de 94 latidos por minuto y la saturación de oxígeno era del 98% mientras respiraba aire ambiente. Las conjuntivas eran pálidas e ictéricas. Los ganglios linfáticos superficiales no eran palpables. Los sonidos respiratorios disminuyeron en la parte inferior bilateral de 1/3 de los pulmones. No hubo rozaduras pericárdicas. El abdomen estaba difusamente sensible y la punta del bazo era palpable. Se observó erupción macular eritematosa escaldada en el hombro derecho. No había sinovitis. El resto del examen fue normal.

Los estudios de laboratorio mostraron un recuento de leucocitos de 14.900 / µL (rango de referencia: 4.000-10.000/µL; el rango de referencia se proporciona entre paréntesis en los siguientes estudios de laboratorio), neutrófilos de 12.900/µL (1.800-7.000 / µL), hemoglobina de 11.4 g/dL (13,5–18 g/dL), plaquetas 21.000/µL (150.000–400.000/µL) y velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSG) a 103 mm/h (0-15 mm / h). Posteriormente, su hemoglobina cayó y alcanzó su punto más bajo de 8,3 g / dL en el tercer día del hospital. Los químicos mostraron creatinina sérica a 0,7 mg/dL (0,5–1,2 mg/dL), lactato deshidrogenasa 441 U/L (112-225 U/L), aspartato aminotransferasa 306 U/L (<38 U/L), alanina aminotransferasa 343 U/L (<41 U/L), fosfatasa alcalina 117 U/L (40-129 U/L), albúmina 2,9 g/dL (3,4–4,8 g/dL), bilirrubina total 3.8 mg/dL (0.1–1.0 mg/dL), y la bilirrubina directa 2,9 mg/dL (0-0.3 mg/dL). La ferritina se elevó notablemente a 4.542 ng/ml (30-400 ng / ml). El triglicérido fue de 125 mg / dL (< 200 mg / dL). Los estudios de coagulación mostraron PT-INR a 1,61, PT 20,0 segundos (12,5–14,9 segundos), TTPa 78,5 segundos (24,6–33,4 segundos), dímero D 13,02 µg/mL (<0,50 µg/mL) y fibrinógeno 534 mg/dL (190-450 mg/dL), lo que produjo una diseminación de puntuación de coagulación intravascular (CID) a 6, consistente con CID abierta . El análisis de orina no indicó infección. La TC mostró derrame pleural bilateral, esplenomegalia leve y una pequeña cantidad de ascitis. Se inició el tratamiento con piperacilina / tazobactam 3,375 gramos IV cada 8 horas y vancomicina 1 gramo IV cada 12 horas, así como hidrocortisona intravenosa 100 mg cada 8 horas. Dada la trombocitopenia y la enfermedad hepática grave en el contexto de la posible exposición a garrapatas, se siguió un tratamiento empírico con doxiciclina 100 mg IV cada 12 horas. Dos grupos de hemocultivos negativos y ecocardiograma transtorácico normal descartaron endocarditis. No se detectó antígeno de histoplasma urinario. El frotis periférico no mostró morulas intracitoplasmáticas. Las serologías de E. chaffeensis y R. rickettsii fueron negativas, así como las de hepatitis B, hepatitis C y VIH. La biopsia de médula ósea no reveló evidencia de hemofagocitosis o neoplasia hematológica maligna. El ANA fue positivo a la dilución de 1/1250 (patrón moteado), mientras que los anticuerpos de ADN de doble cadena, Smith, Ro, La y RNP fueron negativos. C3 y C4 fueron de 73 mg / dL (90-180 mg/dL) y 7 mg/dL (10-40 mg/dL), respectivamente. Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. El anticuerpo citoplasmático antineutrófilo fue negativo, al igual que el factor reumatoide, el anticuerpo cíclico citrulinado y la crioglobulina. El paciente fue diagnosticado colectivamente con enfermedad de Still que presentaba serositis, hepatitis y CID y comenzó a recibir metilprednisolona intravenosa 1 gramo al día durante 3 días, así como Anakinra 100 mg SQ al día. Su condición general mejoró significativamente y fue dado de alta el 9º día de hospital con Anakinra y un curso de prednisona decreciente. After his discharge, natural killer (NK) cells were reported to be indetectable in his peripheral blood. La muestra de sangre para el receptor soluble de IL-2 se envió en el 5º día del hospital, que estaba ligeramente elevada a 1598 unidades/ml (45-1105 unidades/ml). En consecuencia, cumplió con 5 de los 8 criterios de linfohistiocitosis hemofagocítica( HLH); fiebre, esplenomegalia, bicitopenia, hiperferritinemia y ausencia de células NK . Independientemente de ello, la bicitopenia, la enfermedad hepática y la coagulopatía se resolvieron en dos meses sin tratamiento específico para la HLH. El aumento de ferritina y VSG mejoró significativamente en 6 semanas a 192 ng/ml y 24 mm / h, respectivamente. Durante el curso de la reducción de esteroides, el paciente desarrolló un brote de poliartritis. Como tal, se le añadió metotrexato y le permitió reducir la prednisona. Sin embargo, posteriormente se auto descontinuó de Anakinra y comenzó a desarrollar brotes recurrentes de artritis. Como no deseaba reanudar la autoinyección de Anakinra, el metotrexato se cambió a micofenolato mofetilo. Desde entonces, el paciente se ha mantenido bien sin brotes importantes de artritis.

3. Discusión

Cuando evaluamos por primera vez a este paciente, la sepsis es nuestra principal preocupación, y el paciente recibió antibióticos empíricos en consecuencia. De hecho, la sepsis y el síndrome de SAM a menudo son indistinguibles en función de los motivos clínicos. Además, la fiebre, la trombocitopenia y la hepatitis plantearon una preocupación por la enfermedad transmitida por garrapatas, en particular la ehrlichiosis, dada su exposición potencial, y como tal, recibió doxiciclina empírica. Sin embargo, el estudio exhaustivo de enfermedades infecciosas no fue revelador, incluyendo hemocultivos, ecocardiograma, frotis de sangre periférica y serologías para E. chaffeensis and R. rickettsia. Además, las condiciones clínicas generales del paciente mejoraron en asociación con la inmunosupresión, lo que hace improbable la etiología infecciosa.

Una vez descartada la enfermedad infecciosa, un brote de la enfermedad de Still fue nuestro diagnóstico diferencial principal en vista de la enfermedad preexistente caracterizada por fiebre, dolor de garganta, artritis seronegativa y erupción evanescente, así como leucocitosis, serositis, hepatitis y coagulopatía en la presentación actual. Más tarde se descubrió que tenía células NK indetectables y un receptor de IL-2 soluble elevado y, por lo tanto, cumplió con los 5 de los 8 criterios de HLH: fiebre, esplenomegalia, bicitopenia, hiperferritinemia y ausencia de células NK . La leucocitosis probablemente reflejó un brote simultáneo de la enfermedad de Still y redujo la probabilidad de LES a pesar de los hallazgos serológicos que se describen a continuación. Nuestro paciente no tiene hepatomegalia o linfadenopatía, que son relativamente comunes, pero no necesariamente presentes en el MAS , y el HLH-2004 criterios que no dependen de estas características . Del mismo modo, no se observó hemofagocitosis en la médula ósea; sin embargo, es importante tener en cuenta que el cuadro hemofagocítico se observó solo en el 70% de los pacientes en una serie de casos retrospectivos recientes . De hecho, el diagnóstico de HLH no requiere necesariamente la presencia de hemofagocitosis en médula ósea . Un reto importante en el diagnóstico de la esclerosis múltiple en pacientes adultos con enfermedad reumática es la falta de criterios de clasificación definitivos en esta población específica. En este sentido, si el HLH-2004 criterios pueden ser extrapolados a MAS queda por investigar. Nuestro caso cumplió con los últimos criterios de clasificación para el MAS propuestos por Ravelli et al. y Kostik et al. ; sin embargo, es importante tener en cuenta que estos criterios se desarrollaron para la población pediátrica, es decir, AIJs, pero no para la enfermedad de Still de inicio adulto .

Hubo características serológicas que recuerdan al LES, incluyendo ANA, APLA e hipocomplementemia. Sin embargo, la constelación de características clínicas anteriores a la presentación actual, que incluyen fiebre, dolor de garganta y erupción eritematosa evanescente, así como la leucocitosis neutrofílica, más bien apuntaría a la enfermedad de Still que al LES . Con respecto a los hallazgos serológicos, es importante tener en cuenta que los agentes bloqueantes del TNF inducen una amplia variedad de autoanticuerpos, incluidos ANA y APLA . Además, una serie de casos anecdóticos reportó una alta incidencia de APLA en la enfermedad de Still . Dada la gravedad de la enfermedad multiorgánica, el síndrome antifosfolípido catastrófico fue un diagnóstico diferencial importante. Sin embargo, no hubo evidencia de enfermedad tromboembólica en la TC de tórax/abdomen/pelvis, y su frotis de sangre periférica no mostró imagen microangiopática. Si bien se encontró que tenía hipocomplementemia, no hubo evidencia de patología impulsada por complejos inmunitarios, como la glomerulonefritis, que junto con la gravedad de la hepatitis nos llevó a pensar que la hipocomplementemia probablemente reflejaba una reducción de la producción de complemento en el entorno de la enfermedad hepática.

Su artritis había estado en remisión con etanercept y ensayos abiertos previos sugieren la eficacia de la terapia de bloqueo del TNF en la enfermedad de Still . Además, su enfermedad multiorgánica se resolvió con esteroides y Anakinra sin tratamiento específico de HLH. Concluimos colectivamente que las manifestaciones en toda regla de la enfermedad de Still habían sido parcialmente enmascaradas por la terapia previa de bloqueo del TNF y que el cese del agente bloqueador del TNF y el evento catastrófico, es decir, el accidente de motocicleta, probablemente revelaron un brote de la enfermedad de Still que culminó en el síndrome de SAM.

El paradigma original de HLH primaria frente a HLH secundaria ha sido desafiado recientemente a medida que un creciente cuerpo de evidencia apunta a la superposición de antecedentes genéticos entre el MAS y la HLH familiar . Sin embargo, es bien aceptado que hay ciertas condiciones médicas que predisponen a un paciente a la HLH, incluyendo infección, malignidad linfoide y enfermedad reumática, en particular AIJ y enfermedad de Still. Es plausible que la terapia específica del desencadenante o específica de la enfermedad subyacente sea el componente más esencial del tratamiento y evite la necesidad de un protocolo dirigido a la HLH, como HLH-94 o HLH-2004, en la mayoría de los casos de esta categoría de HLH. Sin embargo, tal hipótesis no ha sido examinada rigurosamente hasta la fecha, lo que hace que el enfoque terapéutico óptimo para el MAS sea oscuro. En cuanto a la MAS en el contexto de la enfermedad de Still, se ha reportado un tratamiento exitoso con inmunoglobulina intravenosa, metotrexato, ciclosporina o ciclofosfamida con/sin esteroides en series de casos anecdóticos . Sin embargo, la mayoría de estos medicamentos son inmunosupresores a nivel mundial y sus efectos no deseados provocan una morbilidad y mortalidad sustanciales en una gran parte de los pacientes. Por lo tanto, ha sido una necesidad insatisfecha definir con precisión los mecanismos de la enfermedad y desarrollar terapias específicas mínimamente tóxicas para el tratamiento de la enfermedad de Still y la SMA relacionada. El suero de pacientes con AIJs indujo la transcripción de IL – 1 en células mononucleares de sangre periférica . Un creciente cuerpo de evidencia arroja luz sobre el papel prominente de la IL-1 como impulsor de la AIJs, así como de la enfermedad de Still . Además, la aplicación exitosa de bloqueo de señalización de IL-1, como Anakinra, se ha reportado cada vez más en aquellos con MAS secundaria a AIJs . En la HLH, los genes asociados con la vía de señalización de IL-1 se regulan al alza . Sin embargo, el papel preciso de la IL-1 en la patogénesis de la MAS no está claro . La AIJs y la enfermedad de Still comparten muchas características clínicas, de laboratorio e inmunopatológicas y se distinguen únicamente en función de la edad de inicio. Sin embargo, hasta donde sabemos, el tratamiento exitoso con bloqueo de IL-1 se ha notificado solo en tres casos de síndrome de SAM en el contexto de la enfermedad de Still de inicio adulto . Nuestro paciente recibió Anakinra al mismo tiempo que altas dosis de esteroides. Como tal, se puede argumentar que su mejoría clínica podría haberse atribuido a la combinación de los dos fármacos o esteroides. Sin embargo, nos gustaría señalar que sufrió un brote recurrente de artritis una vez que se descontinuó Anakinra. Por lo tanto, razonamos que la IL-1 probablemente estaba jugando un papel importante en su enfermedad. Por último, es plausible que ciertos pacientes con MAS puedan beneficiarse del tratamiento dirigido a la HLH en comparación con el bloqueo de la IL-1, incluso en el contexto de la enfermedad de Still. Para identificar con precisión a estos pacientes, debemos esperar estudios futuros que eluciden biomarcadores indicativos de cascada de señalización de IL-1 regulada al alza en esta población, así como la correlación de dichos biomarcadores con la respuesta clínica al bloqueo de IL-1.

En resumen, nuestro caso no solo vuelve a enfatizar el papel crítico de la IL-1 en la patogénesis de la enfermedad de Still, sino que también agrega evidencia adicional a la noción de que la MAS es un atributo inherente de la enfermedad de Still al demostrar que ambas enfermedades probablemente comparten la vía inflamatoria impulsada por la IL-1 como un mecanismo común de la enfermedad.

los Intereses contrapuestos

Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.