osteopetros

osteopetros är en sällsynt grupp av skleroserande benstörningar som kännetecknas av en generaliserad ökning av skelettbenmassa på grund av en defekt i osteoklastisk benresorption.71,72 dess klassificering efter arvssätt visas i tabell 24-2. Sjukdomen orsakas av en defekt i en protonpump (subenheten av vakuolär typ h+-ATPas, som kodas av genen som på olika sätt kallas ATP6i eller TCIRG1) eller ClC-7-kloridkanalen (CLCN7-genen). Dessa jonkanaler är ansvariga för att surgöra benytan intill osteoklaster, vilket påverkar benresorptionen. Utvecklingen av märghålan är försenad eller frånvarande. Nedsatt benmodellering under longitudinell tillväxt resulterar i en bred cylindrisk form vid ändarna av de långa benen. Dessa ben är spröda med ökad mottaglighet för fraktur. De allvarligaste komplikationerna av osteopetroserna påverkar nervsystemet. Kranialnerver, blodkärl och ryggmärgen komprimeras genom antingen gradvis ocklusion eller brist på tillväxt av skalleforamina.71 symtomen varierar beroende på ålder och sjukdomens svårighetsgrad.

malign osteopetros presenterar under spädbarn och är den vanligaste formen av osteopetros i barndomen. Kursen är svår, med de flesta barn som får diagnosen inom det första leveåret och endast 30 procent överlever till 6 års ålder.71 dess förekomst är ungefär 1 av 300 000 födda, men den är nästan 10 gånger så hög i Costa Rica.72 neurologiskt engagemang förekommer ofta och inkluderar optisk atrofi med blindhet, nystagmus, strabismus, trigeminala neuropatier, ansiktsförlamning, dövhet, dysartri, hydrocephalus, intrakraniell blödning, mental retardation och kramper.71 Hydrocephalus beror på obstruktion av det venösa utflödet vid kranialforamina och otillräckligt intrakraniellt utrymme för cirkulation av cerebrospinalvätska som en följd av förtjockning av benens ben.73 Kranialnervinvolvering avser benintrång, och framgångsrika resultat har följt dekompression av optiska, ansikts-och akustiska nerver.74 CT-skanning rekommenderas för utvärdering av optisk kanal. Retinal degeneration har beskrivits hos vissa patienter och är en annan orsak till synförlust.73 det vanligaste tecknet på tidig skada är en förändring i flash-framkallad visuell framkallad potential (VEP) latens. Systemiskt kan den trånga benmärgshålan inte stödja adekvat hematopoiesis, vilket resulterar i hepatosplenomegali, trombocytopeni, anemi och infektiösa komplikationer. Kliniska symptom svarar på kalcitriol, vilket ökar benresorptionen; prednison, vilket förbättrar hematologiska index; och interferon-y1b, vilket minskar antalet infektioner.75 allogen hematopoietisk celltransplantation är för närvarande den enda terapin som kan ge långsiktig nytta hos barn; tidig behandling på detta sätt begränsar neurosensoriska defekter och nedsatt bentillväxt.76 det resulterar också i rekonstitution av normal hematopoiesis och neutrofilfunktion. Betydande risker inkluderar en hög frekvens av transplantatavstötning, veno-ocklusiv sjukdom och svår lunghypertension.

patienter med mellanliggande autosomal-recessiv osteopetros har en mindre allvarlig kurs än de med malign osteopetros. Den kliniska presentationen inkluderar återkommande frakturer, osteomyelit, tandavvikelser och kort statur. Mild till måttlig anemi, extramedullär hematopoiesis, mandibulär prognathism, proptos och dövhet är också närvarande. De radiologiska egenskaperna är typiska, med en generaliserad ökning av bentäthet och förtjockning och skleros av skallen. Resultatet och livslängden är bättre än med malign osteopetros.

Autosomal dominerande osteopetros innehåller tre typer. Typ i godartad osteopetros har enhetligt tätare ben, och i synnerhet kranialvalvet visar skleros och förtjockning.75 dess frekvens uppskattas till 1:100 000 till 1:500 000, men en epidemiologisk studie utförd i Danmark avslöjade en frekvens på >1: 20 000.75 i typ II finns variabel densitet som leder till karakteristiska ”endoboner” i ryggraden, iliacvingar (”ben i ben” utseende) och skallebas.75 båda typerna förekommer i vuxen ålder och finns ofta för övrigt på rutinmässiga röntgenbilder.77 cirka 50 procent av patienterna är asymptomatiska och ytterligare 40 procent har frakturer eller osteomyelit. Benmärgsfel uppstår inte. Neurologiskt engagemang förekommer i 16 procent av fallen; kranial nervpalsier uppstår som ett resultat av benint intrång.78 den andra, sjunde och åttonde kranialnerven är de vanligaste drabbade.74 typ III, eller” centrifugal osteopetros”, kännetecknas av skleros av det distala appendikulära skelettet och skallen med endast mindre involvering av det axiella skelettet.75

kolsyraanhydras II-brist (även känd som Guibaud–Vainsel-syndrom eller marmorhjärnsjukdom) är en autosomal-recessiv sjukdom som resulterar i osteopetros, renal tubulär acidos och cerebral förkalkning.75 den presenterar i sen spädbarn eller tidig barndom med utvecklingsfördröjning, kort statur, misslyckande att trivas, dysmorfa egenskaper, svaghet, kranial nervkompression och en historia av flera frakturer. Motor retardation inträffar under det första året av livet. Patienter kan ha apati, global hypotoni eller muskelsvaghet som kan förklaras av acidos och minskade kaliumnivåer i blodet från deras renala tubulära acidos. Sällan sker hypokalemisk svaghet eller förlamning episodiskt. Mer än hälften av alla patienter utvecklar kranialnervunderskott, särskilt optisk atrofi, ansiktsförlamning och dövhet.79 vanliga röntgenbilder visar ökad densitet i långa ben, ryggkroppar, bäcken och skalle. Kranial CT visar diffusa förkalkningar av hjärnan, särskilt de basala ganglierna.71 diagnosen kan ställas genom erytrocytanalys eller genom molekylära prober för kolanhydras II.80 fem olika mutationer har hittats i kolanhydras II-genen på den långa armen av kromosom 8 (8q22).81 Prenatal diagnos måste göras på DNA-nivå, eftersom kolsyraanhydras II inte uttrycks i fetala erytrocyter. Det finns ingen etablerad behandling för detta tillstånd, och bikarbonatbehandling vänder inte tydligt tillväxtnedgången.

Infantil neuroaxonal dystrofi är en sällsynt autosomal-recessiv sjukdom med utbredd ackumulering av neuroaxonala sfäroider i cortex, basala ganglier, mesencephalon, hjärnstam och ryggmärg, vilket har rapporterats i samband med osteopetros.75 det presenterar under det första året av livet med svaghet, hypotoni, styvhet, pyramidala tecken, minskad smärta sensation, optisk atrofi och psykisk nedsättning. Detta åtföljs av hypokalcemi, hypomagnesemi, svår anemi, trombocytopeni, hepatosplenomegali, gulsot och metabolisk acidos. Kranial CT visar agenes av corpus callosum och ventrikulomegali. Denna form av osteopetros är dödlig inom det första leveåret.

övergående infantil osteopetros som spontant försvann vid 28 månaders ålder har rapporterats hos ett barn. Till skillnad från malign osteopetros var barnet asymptomatiskt utan onormala fysiska fynd eller hematopoietisk försämring. Osteoklasterna verkade normala på benbiopsi, och den spontana upplösningen av radiografiska avvikelser strax efter födseln differentierade denna övergående osteopetros från den maligna formen.75