sideroblastiska anemier är en heterogen grupp av ärftliga och förvärvade störningar som kännetecknas av anemi av varierande svårighetsgrad och närvaron av ringsideroblaster i benmärgen.1

Ringsideroblaster

Ringsideroblaster är erytroblaster med järnbelastade mitokondrier visualiserade genom preussisk blåfärgning (Perls reaktion) som en perinukleär ring av blågranuler (figurerna 1D och 2c). Den internationella arbetsgruppen för morfologi av myelodysplastiskt syndrom (IWGM-MDS) rekommenderade att ringsideroblaster definieras som erytroblaster där det finns minst fem siderotiska granuler som täcker minst en tredjedel av kärnans omkrets.2 Ringsideroblaster finns uteslutande under patologiska tillstånd och bör inte förväxlas med ferritinsideroblaster, som finns i normal benmärg. Dessa senare är normala erytroblaster som efter preussisk blåfärgning visar några blå granuler utspridda i cytoplasman, vilket representerar endosomer fyllda med överskott av järn som inte används för hemsyntes (siderosomer). Medan järnet av ferritinsideroblaster lagras i cytosoliskt ferritin, vars underenheter kodas av fth1-och FTL-generna, lagras järnet av ringsideroblaster i mitokondriellt ferritin, kodat av FTMT-genen.3 faktum är att mitokondriell ferritin detekteras specifikt i ringsideroblaster, vilket illustreras i Figur 2D.

klassificering av sideroblastiska anemier

de sideroblastiska anemierna inkluderar både ärftliga och förvärvade tillstånd, och de huvudsakliga störningarna rapporteras i Tabell 1. Representativt perifert blod och benmärgsutstryk från en patient med X-länkad sideroblastisk anemi (XLSA) och en patient med eldfast anemi med ringsideroblaster (RAR) visas i figurerna 1 respektive 2.

Figur 1.Representativt perifert blod och benmärgsutstryk från en patient med X-länkad sideroblastisk anemi. (A) perifert blodutstryk som visar många hypokroma och mikrocytiska celler. Maj-gr Ozonnwald-Giemsa (MGG), x1 000. (B) Benmärgsutstryk som visar erytroid hyper plasia: erytroblaster är små med onormal kondensation av kärnkromatin och trasig cytoplasma med dåligt definierade kanter. MGG, x1000. (C) Benmärgsutstryk som visar erytroblaster med defekt hemoglobinisering (vänster) och erytroblaster innehållande flera Pappenheimer-kroppar (höger). MGG, x1, 250. (D) Benmärgsutstryk. Perls fläck visar att de flesta erytroidprekursorer är ringsideroblaster med minst fem positiva granuler anordnade i en ring som omger en tredjedel eller mer av kärnans omkrets. x1, 250.

X-länkad kontra autosomal recessiv medfödd sideroblastisk anemier

XLSA orsakas av germlinmutationer i den erytroidspecifika ALA-syntasgenen (ALAS2). Män med XLSA kan förekomma under de första två decennierna av livet med symtom på anemi eller senare med manifestationer av anemi och/eller de av parenkymal järnöverbelastning.4 det fenotypiska uttrycket av XLSA är dock mycket varierande, 5 och tillfälliga patienter, både män och kvinnor, kan förekomma sent i livet.6,7 utmärkande laboratorieegenskaper är mikrocytisk anemi med hypokroma röda blodkroppar, ökad distributionsbredd för röda blodkroppar och bevis på parenkymal järnöverbelastning: för en avgörande diagnos av XLSA krävs dock identifiering av ALAS2-mutationen. Hanteringen av XLSA innebär inte bara behandling av anemi, men också förebyggande och behandling av järnöverbelastning, familjestudier för att identifiera ytterligare riskpersoner och genetisk rådgivning.1 de flesta patienter med XLSA svarar till viss del på pyridoxin, och personer med järnöverbelastning kan säkert genomgå milda flebotomiprogram under pyridoxintillskott.

patienter som drabbats av andra ärftliga former av sideroblastisk anemi svarar inte på pyridoxin, och den molekylära grunden för dessa autosomala recessiva störningar har klargjorts först nyligen. Camaschella et al.8 studerade en medelålders anemisk patient med ringsideroblaster och järnöverbelastning vars anemi delvis reverserades genom järnkelatbehandling. Fenotypen hos denna patient liknade den hos shiraz-zebrafisken, en mutant som härrör från en stor deletion som omfattar GLRX5-genen.9 i själva verket visade sekvensering av GLRX5 att patienten hade en homozygot mutation av denna gen. GLRX5-brist orsakar sideroblastisk anemi genom att specifikt försämra hembiosyntesen och tömma cytosoliskt järn i humana erytroblaster.10

tabell 1.Klassificering av medfödda och förvärvade sideroblastiska anemier.

För två år sedan, Guernsey et al.11 studerade tre kanadensiska familjer, var och en med ett barn som drabbats av medfödd sideroblastisk anemi. De tillgängliga uppgifterna var inkonsekventa med ett X-länkat recessivt arv, medan familjerna härleddes från ett lokalt subpopulationsisolat, i överensstämmelse med en möjlig genetisk grundareffekt. En enda nukleotidpolymorfismbaserad genomsökning utförd hos individer som tillhör dessa familjer ledde till identifieringen av SLC25A38 som den mutanta genen som är ansvarig för denna typ av autosomal recessiv pyridoxin-eldfast sideroblastisk anemi.11 studier på ytterligare ämnen med familjär eller sporadisk medfödd sideroblastisk anemi utan ALAS2-mutationer visade flera ytterligare bialleliska SLC25A38-mutationer. SLC25A38 kodar för det erytroida specifika mitokondriella bärarproteinet, vilket är viktigt för biosyntesen av hem i eukaryoter.

Figur 2.Representativt perifert blod och benmärgsutstryk från en patient med eldfast anemi med ringsideroblaster. (En). Perifert blodutstryk som visar dimorfa röda blodkroppar med en population av makrocyter och en population av hypokroma mikrocyter. MGG, x1000. (B) Benmärgsutstryk som visar en markant erytroidhyperplasi med megaloblastoidfunktioner. De sällsynta granulocytiska cellerna ser normala ut. Övre högra, En sen erytroblast med defekt hemoglobinisering; nedre högra, en tidig erytroblast med vakuolerad cytoplasma och en sen erytroblast med Pappenheimer-kroppar. MGG, x1000. (C) Benmärgsutstryk färgad av Perls reaktion som visar flera ringsideroblaster. MGG x1, 250. (D) Benmärgsutstryk. Mitokondriell ferritin detekteras i granuler som omger kärnan. Immunalkalinfosfatasreaktion, MGG x1250.

efter identifieringen av mutant SLC25A38 som en ny orsak till ärftlig sideroblastisk anemi, Bergmann et al.12 analyserade systematiskt en kohort av 60 tidigare orapporterade patienter med medfödd sideroblastisk anemi och letade efter ALAS2 -, SLC25A38 -, PUS1 -, GLRX5-och ABCB7-mutationer. Tolv proband hade bialleliska mutationer i SLC25A38, medan 7 hade ALAS2-mutationer och en hade en ny homozygot null-PUS1-mutation.

i detta nummer av tidskriften, Kannengiesser et al.13 rapport om en studie av 24 patienter med medfödd sideroblastisk anemi som inte hade ALAS2-mutationer. Elva patienter med flera olika förfäders ursprung Bar SLC25A38 mutationer: 9 patienter var homozygota och 2 var sammansatta heterozygoter. Alla patienter krävde blodtransfusioner som oundvikligen blev regelbundna under de första åren av livet. Två patienter genomgick allogen stamcellstransplantation med fullständig korrigering av anemi. Eftersom det kliniska förloppet av medfödd sideroblastisk anemi associerad med SLC25A38-mutationer är mycket lik den för thalassemia major, inkluderar konservativ terapi regelbunden transfusion av röda blodkroppar och järnkelation. Men som i thalassemia major representerar allogen stamcellstransplantation den enda botande terapin för närvarande och bör därför övervägas för unga patienter med denna medfödda sideroblastiska anemi.

refraktär anemi med ringsideroblaster

vilka är konsekvenserna av de senaste framstegen i vår förståelse av den molekylära grunden för medfödd sideroblastisk anemi för de förvärvade formerna, dvs eldfast anemi med ringsideroblaster (RARS) och dess variant med markerad trombocytos (RARS-T)?

RARS är ett myelodysplastiskt syndrom som kännetecknas av isolerad anemi, endast erytroiddysplasi, mindre än 5% blaster och 15% eller mer ringsideroblaster i benmärgen.14 rars naturhistoria kännetecknas av en initial fas av erytroidhyperplasi och ineffektiv erytropoies, som vanligtvis är stabil i många år men hos en andel patienter kan följas av en fas av märgsvikt, med eller utan senare uppkomst av leukemiska Blaster.15,16 eftersom de allra flesta patienter med detta syndrom inte har några cytogenetiska avvikelser har rars klonala natur ifrågasatts. Några studier av X-kromosominaktiveringsmönster utförda hos kvinnliga patienter har dock föreslagit att RARS härrör från klonal proliferation av en multipotent hematopoietisk stamcell med potential för myeloid och lymfoid differentiering.17

tyvärr har ingen av kandidatgenerna, dvs. gener muterade i de olika typerna av medfödd sideroblastisk anemi, visat sig vara muterade i RAR. Observera att CD34-celler från patienter med RAR har en särskild genuttrycksprofil som kännetecknas av uppreglering av mitokondrierelaterade gener och i synnerhet gener som är involverade i hemsyntes (t.ex. ALAS2), 18 och reducerat uttryck av ABCB7, en gen som kodar för ett protein som är involverat i transporten av järn/svavelkluster från mitokondrier till cytoplasman.19 dessutom kännetecknas RARS av överuttryck av mitokondriell ferritin (figur 2D), kodad av FTMT-genen.3,20-22

RARS-T är en myelodysplastisk / myeloproliferativ neoplasma som kännetecknas av anemi med ringsideroblaster och markerad trombocytos.23 våra senaste studier tyder på att RARS-T verkligen är en myeloid neoplasma med både myelodysplastiska och myeloproliferativa egenskaper på molekylära och kliniska nivåer, och att det kan utvecklas från RARS genom förvärv av somatiska mutationer av JAK2, MPL eller andra ännu okända gener.24

således tyder tillgängliga bevis på att klonal hematopoiesis av RARS och RARS-T är associerad med onormalt uttryck av flera gener av hemsyntes och mitokondriell järnbehandling. Att identifiera de somatiska mutationerna som kan vara ansvariga för dessa avvikelser representerar den nuvarande utmaningen inom detta område.

slutsatser

de två vanligaste formerna av medfödd sideroblastisk anemi, d. v. s. den X-länkade formen på grund av en ALAS2-mutation och den autosomala recessiva formen på grund av SLC25A38-mutationer har liknande hematologiska bilder men helt olika kliniska kurser. Sammantaget är XLSA en godartad störning som i allmänhet svarar på pyridoxin med betydande förbättring av anemi; förebyggande och behandling av järnöverbelastning är också viktigt och kan generellt uppnås genom flebotomi. Däremot är den medfödda autosomala recessiva medfödda sideroblastiska anemin på grund av SLC25A38-mutationer en allvarlig sjukdom, som inte svarar på pyridoxin och med en klinisk kurs som är mycket lik den för thalassemia major: allogen stamcellstransplantation bör därför övervägas hos unga patienter med denna sjukdom.

fotnoter

• Mario Cazzola är Professor i hematologi vid University of Pavia Medical School och chef för avdelningen för hematologi, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italien. Hans studier på myelodysplastiska syndrom och myeloproliferativa neoplasmer stöds av AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), Fondazione Cariplo och Regione Lombardia, Milano, Italien. Rosangela Invernizzi är docent i internmedicin vid University of Pavia Medical School, Pavia, Italien.
• (relaterad originalartikel på sidan 808)
• finansiella och andra upplysningar som tillhandahålls av författaren med hjälp av ICMJE (www.icmje.org) enhetligt Format för offentliggörande av konkurrerande intressen finns med den fullständiga texten till detta dokument på www.haematologica.org.

1. klinisk hematologi. Mosby Elsevier: Stockholm; 2005. Google Scholar
2. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann i, Brunning R. diagnos och klassificering av myelodysplastiskt syndrom: internationell arbetsgrupp för morfologi av myelodysplastiskt syndrom (Iwgm-MDS) konsensusförslag för definition och uppräkning av myeloblaster och ringsideroblaster. Hematologica. 2008; 93(11):1712-7. PubMedhttps: / / doi. org / 10.3324 / hematol. 13405Google Scholar
3. Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, Levi S, Corsi B, Travaglino E. Mitokondriellt ferritinuttryck i erytroidceller från patienter med sideroblastisk anemi. Blod. 2003; 101(5):1996-2000. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2002-07-2006Google Scholar
4. Cotter PD, May a, Li L, Al-Sabah AI, Fitzsimons EJ, Cazzola M. fyra nya mutationer i den erytroidspecifika 5-aminolevulinatsyntas (ALAS2)-genen som orsakar X-länkad sideroblastisk anemi: ökad pyridoxinrespons efter avlägsnande av järnöverbelastning genom flebotomi och coinheritance av ärftlig hemokromatos. Blod. 1999; 93(5):1757-69. Cazzola M, maj a, Bergamaschi G, Cerani P, Ferrillo S, biskop DF. Frånvarande fenotypiskt uttryck av X-länkad sideroblastisk anemi hos en av 2 bröder med en ny ALAS2-mutation. Blod. 2002; 100(12):4236-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2002-03-0685Google Scholar
5. Cotter PD, maj a, Fitzsimons EJ, Houston T, Woodcock BE, al-Sabah AI. Sen debut X-länkad sideroblastisk anemi. Missense-mutationer i erytroid delta-aminolevulinatsyntas (ALAS2)-genen i två pyridoxinresponsiva patienter som initialt diagnostiserades med förvärvad eldfast anemi och ringade sideroblaster. J Clin Investera. 1995; 96(4):2090-6. Cazzola M, maj a, Bergamaschi G, Cerani P, Rosti V,biskop DF. Familjär skev X-kromosominaktivering som en predisponerande faktor för sen debut X-länkad sideroblastisk anemi hos bärarkvinnor. Blod. 2000; 96(13):4363-5. C, Campanella A, De Falco L, Boschetto L, Merlini R, Silvestri L. Den mänskliga motsvarigheten till zebrafisk shiraz visar sideroblastisk-liknande mikrocytisk anemi och järnöverbelastning. Blod. 2007; 110(4):1353-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2007-02-072520Google Scholar
6. Wingert RA, Galloway JL, Barut B, Foott H, Fraenkel P, yxa JL. Brist på glutaredoxin 5 avslöjar Fe – s-kluster krävs för syntes av ryggradsdjur. Natur. 2005; 436(7053):1035-9. PubMedhttps: / / doi. org/10.1038/nature03887Google Scholar
7. Ye H, Jeong SY, Ghosh MC, Kovtunovych G, Silvestri L, Ortillo D. Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest. 2010; 120(5):1749-61. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI40372Google Scholar
8. Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009; 41(6):651-3. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.359Google Scholar
9. Bergmann AK, Campagna DR, McLoughlin EM, Agarwal S, Fleming MD, Bottomley SS. Systematisk molekylärgenetisk analys av medfödd sideroblastisk anemi: bevis för genetisk heterogenitet och identifiering av nya mutationer. Pediatr Blodcancer. 2010; 54(2):273-8. PubMedhttps: / / doi. org/10.1002 / pbc.22244google Scholar
10. Kannengiesser C, Sanchez M, Sweeney M, Hetet g, Kerr B, Moran E. Missense SLC25A38 variationer spelar en viktig roll i autosomal recessiv ärftlig sideroblastisk anemi. Hematologica. 2011; 96(6):808-13. PubMedhttps: / / doi. org / 10.3324 / hematol.2010.039164 Google Scholar
11. WHO klassificering av tumörer i hematopoetiska och lymfoida vävnader. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
12. Cazzola M, Barosi G, Gobbi PG, Invernizzi R, Riccardi A, Ascari E. naturhistoria av idiopatisk eldfast sideroblastisk anemi. Blod. 1988; 71(2):305-12. PubMedGoogle Scholar
13. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Boni M, Travaglino E. prognostiska faktorer och livslängd i myelodysplastiska syndrom klassificerade enligt WHO-kriterier: en grund för kliniskt beslutsfattande. J Clin Oncol. 2005; 23(30):7594-603. PubMedhttps: / / doi. org/10.1200 / JCO.2005.01.7038 Google Scholar
14. Malcovati l, Brisci a, gall AA, Bruno f, Travaglino E, Pellagatti A. Mutationsanalys av TET2 avslöjar den klonala naturen hos eldfasta anemi med ringsideroblaster. Blod. 2010; 116 (21): 776a. Google Scholar
15. Pellagatti a, Cazzola M, Giagounidis AA, Malcovati L, Porta MG, Killick S. genuttrycksprofiler av CD34+-celler i myelodysplastiska syndrom: involvering av interferonstimulerade gener och korrelation till FAB-subtyp och karyotyp. Blod. 2006; 108(1):337-45. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2005-12-4769Google Scholar
16. Boultwood J, Pellagatti A, Nikpour M, Pushkaran B, Fidler C, Cattan H. järntransportörens Roll ABCB7 i eldfast anemi med ringsideroblaster. PLoS ONE. 2008; 3.4: e1970. PubMedhttps://doi.org / 10.1371 / journal. pone. 0001970Google Scholar
17. Tehranchi R, Invernizzi R, Grandien a, Zhivotovsky B, Fadeel B, Forsblom AM. Avvikande mitokondriell järnfördelning och mognadsstopp karakteriserar tidiga erytroidprekursorer i myelodysplastiska syndrom med låg risk. Blod. 2005; 106(1):247-53. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2004-12-4649Google Scholar
18. della Porta MG, Malcovati L, Invernizzi R, Travaglino E, Pascutto C, Maffioli M. flödescytometri utvärdering av erytroid dysplasi hos patienter med myelodysplastiskt syndrom. Leukemi. 2006; 20(4):549-55. PubMedhttps: / / doi. org/10.1038 / sj.leu.2404142google Scholar
19. Nikpour m, Pellagatti A, Liu A, Karimi M, Malcovati L, Gogvadze V. genuttrycksprofilering av erytroblaster från eldfast anemi med ringsideroblaster (RAR) och effekter av G-CSF. Br J Hematol. 2010; 149(6):844-54. PubMedGoogle Scholar
20. WHO klassificering av tumörer i hematopoetiska och lymfoida vävnader. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
21. Malcovati l, della Porta MG, Pietra D, Boveri e, Pellagatti a, Galli A. molekylära och kliniska egenskaper hos eldfast anemi med ringade sideroblaster associerade med markerad trombocytos. Blod. 2009; 114(17):3538-45. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2009-05-222331Google Scholar